ATARAX Şurup

Endikasyon Bilgisi :

ATARAX-Şurup-İlaç-Prospektüsü

ATARAX 2 mg/ml şurup kısa ürün bilgisi
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI :ATARAX 2 mg/ml şurup
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM : 1 ml Atarax şurupta aktif madde olarak 2 mg Hidroksizin dihidroklorür  bulunur. Diğer bileşenler:Etanol 1,00 mg Etanol, 750 mg Sukroz, Sodyum benzoat (E 211), Levomentol, Fındık aroması, Saf su
3. FARMASÖTİK FORM: Berrak renksiz çözelti, şurup
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
ATARAX şurup;
1- Erişkinlerde anksiyete bozukluklarının semptomatik tedavisinde,
2- Kaşıntının semptomatik tedavisinde,
3- Cerrahi operasyon öncesi premedikasyonda endikedir.
4.2 ATARAX şurup pozoloji ve uygulama şekli
Hidroksizin etkili olduğu en düşük dozda ve sürede kullanılmalıdır.
Erişkinlerde
– Anksiyete bozukluklarının semptomatik tedavisinde:
Günlük 50 mg’lık doz üçe bölünerek (12,5 mg-12,5 mg-25 mg) kullanılır.
Daha ağır durumlarda 100 mg/gün’e kadar dozlar alınabilir.
-Kaşıntının semptomatik tedavisinde: Yatmadan önce 25 mg’lık başlangıç dozu ile tedaviye başlanır, gerektiğinde bu dozu, günde 3-4 defa, 25 mg’lık dozlar takip eder.
– Cerrahi operasyon (ameliyat) öncesinde premedikasyon olarak:
1 veya 2 defa uygulanan, günde 50-100 mg: Günde 2 kez 50 mg’lık doz (Anesteziden önceki gece yapılan bir uygulamanın ardından, operasyondan bir saat önce bir uygulama daha yapılır.) ya da günde 1 defa 100 mg’lık doz kullanılır. 24 saat içinde kullanılan toplam doz miktarı 100 mg’dan fazla olmamalıdır.
Erişkinlerde maksimum günlük toplam doz miktarı 100 mg’dır.
Çocuklar (12 aylıktan büyükler)
– Kaşıntının semptomatik tedavisinde:
12 aydan itibaren: Doz, 1mg/kg/gün’den 2 mg/kg/gün’e kadar, bölünmüş dozlarda alınır.
– Cerrahi operasyon öncesi premedikasyon olarak:
Anesteziden önceki gece uygulanabilen 1 mg/kg’lık dozun ardından, operasyondan 1 saat
önce 1 mg/kg tek dozluk uygulama.
24 saat içinde alınan toplam doz 2 mg/kg/gün’ü aşılmamalıdır.
Kilosu 40 kg’a kadar olan çocuklarda en yüksek günlük doz 2 mg/kg/gün’dür.
Kilosu 40 kg’dan fazla olan çocuklarda en yüksek günlük toplam doz 100 mg’dır.
Uygulama şekli: Oral yolla kullanılır.
ATARAX şurup dozu,  hastanın tedaviye cevabına göre, tavsiye edilen doz aralığında ayarlanmalıdır.
Hepatik disfonksiyonu olan hastalarda, günlük dozun %33 azaltılması öngörülür. Ciddi karaciğer
yetmezliği olan bireylerde bu ilacın kullanımından sakınılmalıdır.
Orta veya şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, metaboliti olan setirizinin atımının azalması
sebebiyle , doz düşürülmelidir.
ATARAX şurup, pediyatrik hastalarda pozoloji kısmında belirtildiği gibi uygulanmalıdır.
Yaşlı hastalarda ATARAX şurup kullanımı tavsiye edilmez. Bu yaş grubuna reçete edilmesi
halinde en yüksek günlük doz 50 mg’la sınırlı tutulmalıdır.
Yaşlı bireylerde, etkinin uzaması sebebiyle, tavsiye edilen dozun yarısı ile tedaviye başlanması önerilir.
4.3 Kontrendikasyonlar
– ATARAX şurubun aktif maddesine veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden
herhangi birine, setirizine, piperazin türevlerine, aminofiline veya etilendiamine karşı aşırı
hassasiyet geçmişi olan hastalarda,
– Porfirili hastalarda,
– ATARAX şurup, bilinen edinilmiş veya konjenital QT aralığı uzamasına sahip hastalarda kontrendikedir.
– QT aralığı uzamasıyla ilgili bilinen bir risk faktörüne sahip hastalarda (kardiyovasküler hastalık, ailede ani kardiyak ölüm öyküsü, hipokalemi veya hipomagnezemi gibi anlamlı elektrolit dengesizliği, anlamlı bradikardi dahil), QT aralığını uzattığı ve/veya Torsades de Pointes’i tetiklediği bilinen diğer ilaçlarla eşzamanlı kullanımda  kontrendikedir.
– ATARAX şurup, gebe ve emziren kadınlarda kontrendikedir.
4.4 ATARAX şurup için özel kullanım uyarıları ve önlemleri
ATARAX şurup, konvülsiyon geçirme potansiyeli artmış hastalarda hekim gözetiminde kullanılmalıdır.
Küçük çocuklar santral sinir sistemine bağlı advers olayların gelişimine daha yatkındırlar. Konvülsiyonlar çocuklarda, yetişkinlere göre daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir.
ATARAX şurup, potansiyel antikolinerjik etkileri nedeniyle, dar açılı glokomu, benign prostat hiperplazisi, astımı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), mesane çıkışında tıkanıklık, gastrointestinal motilitesi azalmış, miyastenia gravis veya demansı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
ATARAX şurup, santral sinir sistemini baskılayan diğer ilaçlarla veya antikolinerjik etkisi olan ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında, doz ayarlaması gerekebilir . Alkol ATARAX şurubun etkisini arttırabileceğinden, ATARAX Şurup alkol ile beraber kullanılmamalıdır.
Kardiyovasküler etki
Hidroksizin elektrokardiyogramda QT aralığı uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, hidroksizin alan hastalarda QT aralığı uzaması ve Torsades de Pointes vakaları gözlemlenmiştir. Bu hastaların çoğunda başka risk faktörleri vardır ve elektrolit bozuklukları ve beraberinde alınan tedavi bu durumda rol oynamış olabilir.
Kardiyak aritmi ile ilişkilendirilebilecek belirtiler ve semptomlar ortaya çıkarsa ATARAX şurup ile
tedavinin durdurulması ve hastaların acilen tıbbi destek istemesi gerekmektedir.
Hastalar, herhangi bir kardiyak semptom durumunu acilen bildirmeleri hususunda uyarılmalıdırlar.
ATARAX şurup hipertiroidi olan hastalarda dikkatle kullanılmadır.
Geriyatrik popülasyon
Yaşlı popülasyonda, yetişkinlere göre hidroksizin eliminasyonunun azalması ve bu popülasyonun advers etki açısından daha büyük bir risk taşıması (ör. antikolinerjik etkiler) sebebiyle yaşlılarda hidroksizin kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Yaşlı hastalarda; dağılım hacmindeki muhtemel artış, etkinin uzaması, karaciğer metabolizması ve renal atılım da dahil olmak üzere farmakolojik fonksiyonlar üzerinde yaş ile ilişkili değişikliklerin olası etkisi nedeniyle hidroksizin dozunun azaltılması öngörülür.
Hepatik disfonksiyonu olan, orta veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ATARAX şurup dozu
azaltılmalıdır (bakınız bölüm 4.2). Sedatif özelliklerinden dolayı, koma riskindeki artış sebebiyle ciddi karaciğer hastalıklarında ve hepatik ensefalopati olasılığı nedeni ile karaciğer yetmezliği olan olanlarda hidroksizin kullanımından sakınılmalıdır.
ATARAX şurup her 1 ml’de 0,75 g sukroz bulunur. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikozgalaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği sorunu olanların ATARAX ilacı kullanmamaları gerekir.
ATARAX şurup, 6,5 ml’den daha yüksek bir dozda kullanıldığında, diabetes mellitus hastalarında sukroz içeriğinin, değerlendirilmesi gerekir. Sukroz dişlere zararlı olabilir.
ATARAX şurup, az miktarda, her “doz” da 100 mg dan az etanol (alkol) ihtiva eder.
Bu, alkol bağımlılığı olan hastalar, hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için gözardı edilmemelidir.
4.5 ATARAX şurubun diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Santral sinir sistemi depresan özelliklere veya antikolinerjik özelliklere sahip ilaçlarla beraber alındığında, ATARAX şurubun potansiyalize edici etkisi değerlendirilmeli ve doz bireysel olarak ayarlanması gerekmektedir.  Alkol de ATARAX şurubun etkisini artırır.
ATARAX şurup, betahistin ve antikolinesteraz ilaçların etkilerini antagonize eder. Alerji testi veya metakolin bronkoprovokasyon testi sonuçlarının etkilenmesini önlemek için testten en az beş gün önce tedavi kesilmiş olmalıdır.
ATARAX şurubun monoamin oksidaz inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanmasından sakınılmalıdır.
ATARAX şurup, adrenalinin presör etkisine zıt etkilidir.
Sıçanlarda hidroksizin, fenitoinin antikonvülsan etkisini antagonize etmiştir.
Günde 2 defa uygulanan 600 mg simetidinin, hidroksizinin serum konsantrasyonlarını %36 arttırdığı ve setirizin metabolitinin doruk konsantrasyonlarını %20 azalttığı gösterilmiştir.
ATARAX, CYP2D6 (Ki: 3.9 microM; 1.7 mcg/ml) inhibitörüdür ve yüksek dozlarda CYP2D6 substratlarıyla ilaç-ilaç etkileşimine sebep olabilir
ATARAX şurubun, 100 microM konsantrasyonunda, insan karaciğer mikrozomlarındaki UDPglukuronil transferaz 1A1 ve 1A6 izoformları üzerine inhibitör etkisi bulunmamaktadır. Doruk plazma konsantrasyonlarının çok üzerindeki konsantrasyonlarda (IC50: 103-140 microM; 46-52 mcg/ml), sitokrom P450 2C9, 2C19 ve 3A4 izoformlarını inhibe eder.  Bu yüzden ATARAX  şurubun bu enzimlerin substratları olan ilaçların metabolizmasını etkilemesi beklenmez.
100 microM setirizin metabolitinin, insan karaciğer sitokrom P450 (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) ve UDP-glukuronil transferaz izoformları üzerine inhibitör etkisi bulunmamaktadır.
Kontrendike kombinasyonlar
Hidroksizinin QT aralığını uzattığı ve/veya Torsades de Pointes’i tetiklediği bilinen ilaçlarla, örneğin sınıf IA (ör. kinidin, dizoftramid) ve III antiaritmikler (ör. amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazı antipsikotikler (ör. haloperidol), bazı antidepresanlar (ör. sitalopram, essitalopram), bazı antimalaryal ilaçlar (ör. meflokin ve hidroksiklorokin), bazı antibiyotikler (ör. eritromisin, levofloksasin, moksifloksasin), bazı antifungal ajanlar (ör. pentamidin), bazı gastrointestinal ilaçlar, kanser tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (ör. toremifen, vandetanib)
veya metadon ile birlikte kullanımı kardiyak aritmi riskini arttırır. Bu sebeple beraber kullanımları kontrendikedir.
Kullanımında önlem alınması gereken kombinasyonlar
Hipokalemiyi ve bradikardiyi tetikleyen ilaçlar ile birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Hidroksizin alkol dehidrogenaz ve CYP3A4/5 ile metabolize edilir ve bu enzimlerin potent inhibitörü olarak bilinen ilaçlarla birlikte kullanıldığında hidroksizinin kandaki konsantrasyonunda artış beklenebilir. Ancak, sadece bir metabolizma yolağı inhibe edildiğinde diğer yolak kısmen kompanse edebilir.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi “C”’dir.  Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ATARAX şurup ile tedavi boyunca gebeliğin engellenmesi için uygun doğum kontrol metodu kullanmalıdır.
Gebelik döneminde ATARAX Şurup kullanımı
Hidroksizin plasenta bariyerini geçerek fetusta annedekine göre daha yüksek
konsantrasyonlara ulaşır. Bugüne kadar, ATARAX’a hamilelikte maruziyet ile ilgili
epidemiyolojik bilgi bulunmamaktadır. yoktur.
Hamileliğin son dönemlerinde ve doğum esnasında annelerine ATARAX şurup verilen yenidoğanlarda, hemen ya da sadece doğumdan sonraki birkaç saat için gözlenen advers etkiler; hipotoni, ekstrapiramidal bozukluklar dahil hareket bozuklukları, klonik hareketler, santral sinir sistemi depresyonu, neonatal hipoksik durumlar veya idrar retansiyonudur.
Yukarıda belirtilen sebeplerden ötürü ATARAX şurup gebelik döneminde kontrendikedir.
Laktasyon döneminde ATARAX şurup kullanımı :
Hidroksizinin ana metaboliti olan setirizin anne sütüne geçmektedir. Hidroksizinin anne sütüne geçmesi ile ilgili resmi çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, hidroksizin ile tedavi edilen annelerin yenidoğanlarında şiddetli advers etkiler görülmüştür. ATARAX Şurup, bu  sebeple emzirme döneminde kontrendikedir. ATARAX  şurup ile tedavi gerekli ise emzirme durdurulmalıdır.
4.7 ATARAX Şurup, tepki verme ve konsantre olabilme yeteneğini etkileyebilir ve uyku, amnezi ve sedasyona neden olabilir. Hastalar bu ihtimal konusunda, araç ve makine kullanımı sırasında dikkat açısından ikaz edilmelidir. ATARAX, alkol ve diğer sedatif ilaçların etkilerini artırdığından, ATARAX şurubun bu ilaçlarla beraber kullanılmasından sakınılmalıdır.
4.8 ATARAX Şurubun istenmeyen etkileri
İstenmeyen etkiler, genellikle santral sinir sistemini deprese edici veya paradoksal olarak uyarıcı etkisine, antikolinerjik aktiviteye veya aşırı duyarlılık reaksiyonlarına bağlıdır. Klinik çalışmalarda ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen istenmeyen etkiler MedDRA Sistem Organ Sınıfı’na göre ve sıklık gruplandırması aşağıda belirtildiği şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Klinik çalışmalar
Hidroksizin oral uygulaması:
Aşağıdaki tablo; günlük 50 mg’a kadar hidroksizin alan 735 ve plasebo alan 630 deneğin dahil edildiği, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, hidroksizin için en az %1 oranında bildirilen istenmeyen etkileri sıralamaktadır.
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın : Somnolans
Yaygın: Baş ağrısı, Ağız kuruluğu, halsizlik, Sedasyon
Yaygın olmayan: Ajitasyon, konfüzyon, sersemlik hissi, uykusuzluk, tremor, Konvülsiyonlar, diskinezi, bulantı, Kırıklık, ateş,
Seyrek: Aşırı duyarlılık, Oryantasyon bozukluğu, halüsinasyon, Akomodasyon bozukluğu, bulanık görme, Taşikardi, Hipotansiyon, Kabızlık, kusma, Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, Kaşıntı, eritamatöz döküntü, makülopapüler döküntü, ürtiker, dermatit, Üriner retansiyon,
Çok seyrek: Anafilaktik şok, Bronkospazm, Anjiyonörotik ödem, terleme artışı, sabit ilaç erüpsiyonu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu
Bilinmiyor: Bilinç kaybı (senkop), Ventriküler aritmiler (ör. Torsades de Pointes), QT aralığı uzaması , Hepatit, Büllöz durumlar (örneğin toksik epidermal nekroliz, pemfigoid),
Hidroksizinin ana metaboliti olan setirizin ile gözlenen advers reaksiyonlar olan trombositopeni, agresyon, depresyon, tik, distoni, parestezi, okülojirik kriz, diyare, dizüri, enürez, asteni, ödem ve kilo artışı, potansiyel olarak hidroksizin ile de meydana gelebilmektedir.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
Ciddi doz aşımında görülen belirtiler, genellikle aşırı antikolinerjik yük, santral sinir sistemi depresyonu veya SSS paradoksal stimülasyonu ile ilişkilidir. Bunlar bulantı, kusma, taşikardi, ateş, somnolans, pupilla refleksinin bozulması, tremor, konfüzyon veya halüsinasyonu kapsar. Bu durumları, bilinç düzeyinin bozulması, solunum depresyonu, konvülsiyonlar, hipotansiyon veya bradikardi dahil kardiyak aritmi takip edebilir.Komanın derinleşmesi ve kardiyorespiratuvar kollaps görülebilir.
Tedavi
Hava yolu, nefes alma ve dolaşım sisteminin durumu, sürekli EKG kaydı ile yakından takip edilmeli ve uygun oksijen takviyesi imkanı hazır bulundurulmalıdır. Kalp ve kan basıncı monitorizasyonu hasta 24 saat boyunca belirtisiz olana dek sürdürülmelidir. Mental durum değişikliği olan hastalarda, eşzamanlı başka ilaçların ve alkolün alınıp alınmadığı kontrol edilmeli ve bu hastalara, gerektiğinde, oksijen, nalokson, glukoz ve tiamin uygulanmalıdır.
Vazopresor gerekirse, norepinefrin veya metaraminol uygulanmalıdır. Epinefrin kullanılmamalıdır.
Semptomatik olan veya hızla zihni küntlük, komatöz durum veya konvülsiyon gelişebilecek hastalarda, aspirasyon pnömonisi oluşabileceği için, ipeka şurubu uygulanmamalıdır. Klinik açıdan önemli bir miktar yutulmuşsa, önce endotrakeal entübasyon, ardından gastrik lavaj uygulanmalıdır. Aktif kömür uygulanabilir ancak etkinliğini destekleyen veri yetersizdir. Hemodiyaliz veya hemoperfüzyonun değeri şüphelidir. Spesifik bir antidotu
yoktur. Literatür verileri, ağır, yaşamı tehdit edici, diğer ilaçlara yanıtsız, inatçı antikolinerjik etkiler görüldüğünde, terapötik dozda denenen fizostigminin yararlı olabileceğini göstermektedir. Fizostigmin, sadece hastayı uyanık tutmak için uygulanmamalıdır. Eğer birlikte siklik antidepresanlar da yutulmuşsa, fizostigmin kullanımı nöbetleri başlatabilir ve kalp durmasına neden olabilir. Kalp ileti defektleri olan hastalarda fizostigmin kullanılmamalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, Anksiyolitikler, Difenilmetan türevleri
ATC kodlaması: N05BB01
Etken madde, hidroksizin dihidroklorür, kimyasal olarak fenotiazinler, rezerpin, meprobamat veya enzodiazepinlerle herhangi bir kimyasal benzerliği olmayan bir difenilmetan türevidir.
ATARAX şurubun etki mekanizması
Hidroksizin dihidroklorür korteks üzerinde depresan değildir ancak etkisi, santral sinir sisteminin subkortikal alanının belli anahtar bölgelerindeki aktiviteyi baskılamasına bağlı olabilir.
Farmakodinamik Etkiler
Antihistaminik ve bronkodilatatör aktiviteleri deneysel olarak gösterilmiş ve klinik olarak kanıtlanmıştır. Antiemetik etkisi hem apomorfin testi hem de veriloid testi ile gösterilmiştir. Farmakolojik ve klinik çalışmalar, hidroksizinin terapötik dozunun gastrik sekresyonu veya asiditeyi artırmadığını ve çoğu vakada hafif antisekretuvar aktivitesi olduğunu göstermektedir. Yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve çocuklarda, intradermal histamin veya antijenlerin enjeksiyonunu takiben oluşan kabarıklığın ve kızarıklığın azaldığı görülmüştür. Ayrıca, hidroksizin ürtiker, ekzema ve dermatitin çeşitli formlarındaki kaşıntıyı gidermiştir. Karaciğer fonksiyon bozukluğunda, tek dozun antihistaminik etkisi, alımından 96 saat sonrasına kadar uzayabilir. Sağlıklı gönüllülerde EEG kayıtları, anksiyolitik-sedatif bir profili göstermektedir. Hastalardaki anksiyolitik etki, çeşitli klasik psikometrik testlerle kanıtlanmıştır. Anksiyetesi ve insomniası olan hastaların polisomnografi kayıtları; günlük tek veya yinelenen 50 mg’lık dozun uygulamasını takiben, toplam uyku süresinde artma, gece uyanma toplam süresinde azalma ve uykuya dalma süresinde kısalma olduğunu göstermiştir. Anksiyeteli hastalarda, g ünde 3 kez 50 mg doz ile, kas gerginliğinde azalma gösterilmiştir. Bellek kaybı gözlemlenmemiştir. Anksiyetesi olan hastalarda 4 haftalık tedaviden sonra ilacın kesilmesine bağlı herhangi bir belirti ya da bulgu görülmemiştir. Etkinin başlangıcı: Oral farmasötik formlarda, antihistaminik etki yaklaşık 1 saat sonra başlar. Sedatif etki ise, oral şurup ile 5-10 dakika ve tablet ile 30-45 dakika sonra başlar. Hidroksizinin spazmolitik ve sempatolitik etkileri de mevcuttur. Muskarinik reseptörlere
afinitesi düşüktür. Hidroksizin hafif analjezik etki gösterir.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Hidroksizin gastro-intestinal kanaldan hızla emilir. Doruk plazma düzeyine (Cmaks) oral yolla alındıktan yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır. Yetişkinlerde, 25 mg ve 50 mg’lık oral tek doz uygulamalarından sonra, Cmaks konsantrasyonları, sırasıyla 30 ve 70 ng/ml’dir. Hidroksizine maruz kalma hızı ve derecesi, tablet veya şurup olarak alındığında çok benzerlik gösterir. Tekrarlanan, günde tek dozluk uygulamanın ardından, konsantrasyonların %30 arttığı görülmüştür. İntramüsküler (İM) uygulamaya göre hidroksizinin oral biyoyararlanımı yaklaşık %80’dir. Tek 50 mg İM dozdan sonra, Cmaks konsantrasyonları tipik olarak 65 ng/ml’dir.
Dağılım:
Hidroksizin vücutta yaygın olarak dağılır, plazmaya göre dokularda daha fazla yoğunlaşır. Yetişkinlerde görünür dağılım hacmi 7-16 l/kg’dır. Hidroksizin oral uygulandıktan sonra deriye geçer. Tek ve çoklu doz uygulamalarını takiben, hidroksizinin derideki konsantrasyonları serum konsantrasyonlarından daha yüksektir. Hidroksizin kan-beyin ve plasenta bariyerini geçer, fetustaki konsantrasyon annedekinden daha yüksektir.
Biyotransformasyon:
Hidroksizin yaygın olarak metabolize olur. Bir karboksilik asid metaboliti olan major metabolit setirizin, (oral dozun yaklaşık % 45’i) alkol dehidrojenaz aracılığıyla oluşur. Bu metabolitin belirgin periferik H1-antagonist özellikleri vardır. Saptanan diğer metabolitler,  plazma yarılanma ömürleri 59 saat olan bir N-dealkillenmiş metabolit ve bir O-dealkillenmiş metabolittir. Bu yolakları esas olarak CYP3A4/5 düzenler.
Eliminasyon:
Yetişkinlerde hidroksizinin yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir (aralık:7-20 saat). Yapılan çalışmalarda hesaplanan görünür toplam vücut klerensi 13 ml/dak/kg’dır. Dozun sadece %0,8’i idrarla değişmeden atılır. Major metabolit setirizin, idrarda değişmemiş olarak atılır (sırasıyla, hidroksizin oral ve İM dozunun %25’i ve %16’sı).
Hastalardaki karakteristik özellikler
—Hidroksizinin farmakokinetiği ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi: 24 ± 7 ml/dak) olan 8 hastada incelenmiştir. Karboksilik metabolit setirizine maruz kalma miktarındaki (AUC/EAA) artışa rağmen, hidroksizine maruziyette belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu metabolit, hemodiyalizle etkin bir şekilde temizlenemez. Hidroksizinin çoklu doz uygulamaları sonrasında, setirizin metabolitinin önemli derecede birikimini önlemek için,
böbrek fonksiyon bozukluğu olan deneklerde günlük hidroksizin dozu azaltılmalıdır (bakınız bölüm 4.2).
—Primer biliyer siroza bağlı karaciğer fonksiyon bozukluğu olan deneklerde toplam vücut klerensi, normal deneklerdekinin yaklaşık %66’sı kadardır. Yarılanma ömrü 37 saate çıkmış ve normal karaciğer fonksiyonlu genç hastalara göre, karboksilik metabolit setirizinin serum konsantrasyonları artmıştır. Günlük doz veya doz sıklığı, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azaltılmalıdır (bakınız bölüm 4.2).
—Hidroksizinin farmakokinetiği, 9 sağlıklı yaşlı hastada (69,5 ± 3,7 yaş), 0,7 mg/kg oral tek dozu takiben incelenmiştir. Hidroksizinin eliminasyon yarılanma ömrü 29 saate uzamış ve görünür dağılım hacmi 22,5 l/kg’a yükselmiştir. Yaşlı hastalarda günlük hidroksizin dozunun azaltılması önerilmektedir (bakınız bölüm 4.2).
—Hidroksizinin farmakokinetiği 12 pediatrik hastada (6,1 ± 4,6 yaş; 22,0 ± 12,0 kg), 0,7 mg/kg oral tek dozu takiben değerlendirilmiştir. Görünür plazma klerensi, yetişkinlerdekine göre yaklaşık 2,5 kat daha fazladır. Yarılanma ömrü yetişkinlere göre daha kısadır. 1 yaşındaki hastalarda yaklaşık 4 saat ve 14 yaşındaki hastalarda yaklaşık 11 saattir. Pediatrik popülasyonda dozun ayarlanması gerekir (bakınız bölüm 4.2).
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenlik farmakolojisi, akut, subakut ve kronik toksisite çalışmalarında kemirgenler, köpekler ve maymunlardaki veriler güvenlikle ilgili önemli herhangi bir endişe ortaya koymamıştır. Sıçanlar ve farelerde Letal doz 50 (LD50), oral uygulamada sırasıyla 690 ve 550 mg/kg iken, İV uygulamada sırasıyla 81 ve 56 mg/kg’dır. Köpeklerde oral uygulanan 80 mg/kg’lık yüksek tek dozlar, depresyon, ataksi, konvülsiyon ve tremor bulgularını ortaya çıkarmıştır. Maymunlarda, 50 mg/kg’ı aşan oral dozlarda, bir miktar kusma dışında 400 mg/kg’a kadar başka belirti görülmemiş olup, 15 mg/kg’lık İV dozlar ise geçici ataksi ve konvülsiyona neden olmuştur, ancak dozlamadan 5 dakika sonra tamamen iyileşme görülmüştür. İntra-arteriyel enjeksiyonlar, tavşanlarda önemli doku lezyonlarına yol açmıştır.
İzole köpek Purkinje liflerinde, 3 microM hidroksizin, aksiyon potansiyeli süresini arttırmakta, bu durum, repolarizasyon fazında potasyum kanalları ile bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir. 30 microM gibi daha yüksek bir konsantrasyonda, aksiyon potansiyeli süresinde önemli bir düşüş olmuş, bu da kalsiyum ve/veya iyonik akımlarla olası bir etkileşimin olduğunu düşündürmüştür. Hidroksizin, terapötik konsantrasyondan 10 ila 60 kata
daha fazla konsantrasyon olan 0,62 microM’lik bir IC50’de eksprese edilen eter-a-go-go (hERG) insan geniyle ilişkili kanallarda potasyum (Ikr) akımı inhibisyonu yapmıştır. Bununla birlikte, kardiyak elektrofizyoloji üzerinde etki oluşturmak için gereken hidroksizin konsantrasyonları, H1 ve 5-HT2 reseptörlerini bloke etmek için gerekenlerden 10-100 kat daha yüksektir. Telemetri ile monitorize edilen serbest, bilinci açık köpeklerde hidroksizin ve enantiyomerleri, bazı küçük farklar olmasına rağmen, benzer kardiyovasküler profiller oluşturmuştur. Telemetri kullanılan bir çalışmada hidroksizin (oral 21 mg/kg) hafif derecede arteriyel kan basıncı ve kalp hızını artırmış, PR ve QT aralıklarını kısaltmıştır. QRS ve QTc aralıkları üzerinde hiç bir etkisi yoktur ve dolayısıyla normal terapötik dozlarda bu hafif değişikliklerin klinik açıdan anlamlı olması beklenmez. 36 mg/kg’ lık tek oral doza kadar hidroksizinin QTc aralığına etkisinin olmadığı doğrulanmıştır. İkinci bir köpek telemetri çalışmasında kalp hızı ve PR aralığı üzerinde benzer etkiler gözlenmiştir. Sıçanlarda, 30 gün boyunca s.c. olarak uygulanan hidroksizin, 20 mg / kg / gün’e kadar iyi tolere edilmiştir ancak oral olarak verilen 200 mg / kg / gün’lük doz bazı ölümlere yol açmıştır.
Kronik toksisite, sıçanlarda 24 hafta boyunca 100 g yemekte 50 mg/gün’e varan oral dozlarda test edilmiş ve herhangi bir klinik belirti ya da histopatolojik anomali görülmemiştir. 70 gün boyunca 10 mg/kg’lık dozlar spermatositlerin konsantrasyonunu ve canlılığını azaltmıştır. Köpeklerde, 6 ay boyunca, 20 mg/kg/gün’e varan oral dozlardaki uygulama, herhangi bir histopatolojik anomali ortaya çıkarmamıştır. Teratojenite gebe kemirgenlerde değerlendirilmiştir: Fötal malformasyonlar ve erken düşükler, norklorsiklizin metabolitinin birikimine bağlı olarak, hidroksizinin 50 mg/kg’ın üzerindeki dozlarıyla ilişkili bulunmuştur. Teratojenik dozlar, insanda terapötik amaçla
uygulanan dozlardan çok daha yüksektir. Ames testinde herhangi bir mutajenik etki gösterilmemiştir. Bir fare  lenfoma çalışması, 15mcg/ml’a eşit veya daha yüksek konsantrasyonlardaki mutasyonlarda marjinal artışlar göstermiş olmasına rağmen in vivo fare mikronukleus çalışma sonucu negatiftir. Genel olarak değerlendirildiğinde hidroksizinin mutajen olmadığı düşünülmektedir. Hidroksizin ile hayvan karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, ilaç mutajenik değildir ve on yıllarca klinik kullanımı boyunca hiç bir tümör oluşturma risk artışıyla ilişkilendirilmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.3 ATARAX Şurubun raf ömrü :  36 aydır.
6.4 ATARAX Şurubu Saklamaya yönelik özel tedbirler: 25 derecenin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız. Işığa duyarlılığı sebebiyle ATARAX Şurup karton kutusunda saklanmalıdır.
6.5 ATARAX şurup, plastik kapaklı 200 ml’lik amber renkli Tip III cam şişelerde, 5 ml’lik 1,25, 2,5 ve 5 ml’ye işaretli kaşık ölçekle birlikte kullanıma sunulur.
7. RUHSAT SAHİBİ: UCB Pharma A.Ş.
Palladium Tower, Barbaros Mah. Kardelen Sok. No:2 Kat:24/80
34746 Ataşehir, İstanbul
Üretim yeri: BİLİM İlaç San. ve Tic. A.Ş.
GOSB 41480 Gebze/Kocaeli

Ayrıca dex forte ilacı hakkında bilgi edinebilirsiniz..