UNAMITY 4 mg Film Kaplı Tablet

Endikasyon Bilgisi:

İlacın etken maddesi Barisitinib’tir. UNAMİTY 4 mg Film Kaplı Tablet, eklemlerin iltihabi bir hastalığı olan orta ila şiddetli romatoid artrit
bulunan yetişkinlerin tedavisinde, önceki tedavinin yeterince etkili olmadığı veya tolere edilemediği durumlarda kullanılır. UNAMITY tek başına veya metotreksat gibi başka ilaçlarla birlikte kullanılabilir.  UNAMITY vücutta iltihap gelişmesinde rol alan “Janus kinaz” adlı bir enzimin etkinliğini azaltarak etki gösterir. UNAMITY bu enzimin etkinliğini azaltarak eklemlerdeki ağrı, sertlik ve şişmenin yanı sıra yorgunluğu azaltmaya ve eklemlerdeki kıkırdak ile kemiklerin zarar görmesini yavaşlatmaya yardımcı olur. Bu etkiler normal günlük aktiviteleri yapabilmeye yardımcı olur ve böylece romatoid artritli hastalarda sağlıkla ilgili yaşam kalitesinin iyileşmesini sağlar.

 

UNAMİTY 4 mg Film Kaplı Tablet Hakkında Bilinmesi Gereken Hususlar :

1. UNAMITY, iltihabın (enflamasyon) azalmasına yardımcı olan ve “Janus kinaz inhibitörleri” olarak adlandırılan ilaç grubunun bir üyesidir.
2. Orta pembe, pembe, yuvarlak şekilli Tabletin bir yüzünde “Lilly”, diğer yüzünde “4” baskısı bulunur. Tabletlere yuvarlak şekil verilmiştir ve kenarları tutmayı kolaylaştıracak şekilde oyuk biçimdedir. UNAMITY 4 mg’ın 7, 14, 28, 56, 84 ve 98 tabletlik blister paketleri takvimli blister halinde sunulur. Tüm ambalaj büyüklükleri satılmayabilir.
3. Barisitinibe veya bu ilacın içindeki bileşenlere karşı bir alerjiniz var ise ya da hamileyseniz, hamile olduğunuzdan şüpheleniyorsanız; kullanmayınız.
4. UNAMITY lesitin (soya) ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjikseniz; kullanmayınız.
5. Aşı yaptıracaksınız. UNAMITY kullanırken size bazı (canlı) aşıların yapılmaması gerekmektedir.
6. Kanser iseniz, hekiminizin buna rağmen UNAMITY kullanıp kullanamayacağınıza karar vermesi gerekecektir.
7. Geçmişte ya da devam eden hepatit B veya C virüsü var ise ya da karaciğer işlevleriniz yetersizse; UNAMITY  dikkatlice kullanılmalıdır.
8. Önceden herpes enfeksiyonu (zona) geçirdiyseniz, UNAMITY bunun tekrar olmasına yol açabilir. UNAMITY tedavisi sırasında ağrılı deri döküntüsü ve su toplaması gibi durumlarla karşılaşırsanız, hekiminize söyleyiniz. Bunlar, zona belirtileri olabilir
9. Vücudunuzda enfeksiyon varsa veya sık sık enfeksiyon kapıyorsanız. Ateş, yaralar, normalden fazla yorgun hissetme veya diş-diş eti sorunları enfeksiyon belirtisi olabilir, bu gibi semptomlarla karşılaştığınız takdirde hekiminizle görüşmelisiniz. UNAMITY vücudun enfeksiyonlarla savaşma yeteneğini azaltabilir ve mevcut bir enfeksiyonun kötüleşmesine veya yeni enfeksiyon gelişmesi riskinin artmasına yol açabilir.
10. Geçmişte veya devam eden tüberküloz (verem). UNAMITY kullanmaya başlamadan önce tüberküloz testi yaptırmanız gerekebilir. UNAMITY tedavisi sırasında sürekli öksürük, ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı gibi durumlarla karşılaşırsanız, hekiminize söyleyin. Bunlar, tüberküloz belirtileri olabilir.
11. UNAMITY kullanırken, yan etki olarak göğüste sıkışma hissi, hırıltı, ciddi baş dönmesi ve sersemlik, dudaklarda, dilde ve boğazda şişlik, kurdeşen (kaşıntı ve deri döküntüsü) gibi bir durumda hiç vakit kaybetmeden hekiminizle irtibat kurunuz.
12. UNAMITY kullanmaya başlamadan önce veya kullanırken, UNAMITY tedavisinin herhangi bir soruna yol açmadığından emin olmak amacıyla alyuvar sayısında azalma (anemi), akyuvar sayısında azalma (nörtopeni veya lenfopeni), kan yağı (kolesterol) düzeyinde
    yükselme ya da karaciğer enzimlerinde yükselme olup olmadığının belirlenmesi için kan tetkikleri yaptırmanız gerekebilir.
13. UNAMITY tedavisi sırasında ve UNAMITY tedavisi bittikten sonra en az bir hafta boyunca hamile kalmaktan kaçınmak için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmanız gerekmektedir.
    UNAMITY hamilelik sırasında kullanılmamalıdır; bu nedenle, UNAMITY kullanırken hamile olmanız halinde bunu acilen hekiminize söylemelisiniz.
14. Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, emzirme döneminde UNAMITY kullanmamalısınız. Emzirmeye mi yoksa UNAMITY kullanmaya mı devam edeceğinize hekiminizle beraber karar vermelisiniz. İkisini birden yapmamalısınız.
15. UNAMITY’nin çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde kullanılması uygun değildir.

 

UNAMİTY 4 mg Film Kaplı Tablet’in Kullanım Şekli :

1. Hekimle görüşmeden rastgele ilaç almaktan sakınınız. Hekiminiz UNAMITY ilacı nasıl reçete ettiyse o şekilde kullanmanız gerekmektedir. Tedavi süresince lütfen hekiminizin direktiflerine uyunuz.
2. UNAMITY ağız yoluyla kullanılır. Tablet bir miktar suyla birlikte yutulmalıdır.
3. UNAMITY’yi yemekle beraber veya öğünlerden ayrı olarak alabilirsiniz. UNAMITY’nin
   yiyecekler ile etkileşimi bulunmamaktadır.İlacınızı her gün aynı saatte almak UNAMITY almayı unutmamaya yardımcı olabilir.
4. Tedavi, romatoid artritin tanısında ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve sürdürülmelidir.
5. Günlük önerilen UNAMITY dozu: günde 1 defa 4 mg’dır. Özellikle 75 yaşından büyükseniz veya enfeksiyon riskiniz yüksekse, hekiminiz günde bir defa 2 mg şeklinde daha düşük bir dozu uygun görebilir. İlaç iyi etki gösterdiği takdirde, hekiminiz dozu azaltmaya karar
   verebilir.
6. Böbrek fonksiyonlarınızda azalma varsa, önerilen UNAMITY dozu günde 1 defa 2 mg’dır. Böbrek fonksiyonlarında ciddi derece azalma olan hastalarda kullanılması önerilmez.
7. Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. UNAMITY’nin şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda kullanımı önerilmez.
8. UNAMITY kullanmayı unutursanız: Dozlardan birini atlamanız halinde, bunu fark eder etmez dozu almalısınız. Almanız gereken dozu gün içinde almadığınız takdirde, bu dozu atlayın ve sonraki gün normalde olduğu gibi tek bir doz alınız.
9. Hekiminiz söylemediği sürece UNAMITY kullanmayı bırakmamalısınız.
10. UNAMITY’yi 30 derecenin altındaki oda sıcaklığında, çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

 

UNAMİTY 4 mg Film Kaplı Tablet’in diğer ilaçlarla etkileşimi:

1. Probenesid (gut için). Bu ilaç, kandaki UNAMITY düzeyinin yükselmesine neden olabilir. Probenesid kullanıyorsanız, önerilen UNAMITY dozu günde 1 defa 2 mg’dır.
2. Enjeksiyon yoluyla uygulanan anti-romatizmal ilaç; Azatiyoprin, takrolimus veya siklosporin gibi vücudun bağışıklık yanıtını kontrol altına almak için kullanılan ilaçlar ve  Janus kinaz inhibitörleri grubundan başka bir ilaç, örneğin ruksolitinib; bu ilaçları alıyorsanız UNAMITY tedavisine başlamadan önce hekiminize bildiriniz.

 

İlacın Olası Yan Etkileri :

1. Karın ağrısı , nefes almada güçlük, kurdeşen, yüzde , dudaklarda , dilde ve boğazda şişlik gibi ilaca karşı alerjik bir durumda hekime acilen haber verilmelidir.
2. 10 kişide en fazla 1 kişiyi etkileyen, zona gibi enfeksiyonlar:
   Aşağıdaki semptomlar zona (herpes zoster) belirtileri olabilir, bunlarla karşılaşmanız halinde, hekiminizle görüşünüz ve  hemen tıbbi yardım alınız:  Ateş ve su toplamasının eşlik ettiği ağrılı deri döküntüsü.
   Bunlar çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan birisi sizde mevcut ise, acil sağlık desteği isteyiniz.
3. Çok yaygın yan etkiler (10 hastanın en az 1’inde görülebilir.): Kan tetkikiyle gösterilen yüksek yağ (kolesterol) düzeyleri, boğaz ve burun enfeksiyonları
4. Yaygın yan etkiler (10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.) : uçuklar (herpes simpleks), mide bulantısı veya ishale yol açan enfeksiyon (gastroenterit), idrar yolu enfeksiyonu, zatürre, kan tetkikiyle gösterilen yüksek sayıda kan pıhtılaşmasında rol alan hücreler (platelet), mide bulantısı, kan tetkikiyle gösterilen yüksek karaciğer enzimi düzeyleri, döküntü
5. Yaygın olmayan yan etkiler (100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla görülebilir): Kan tetkikiyle gösterilen düşük sayıda akyuvar (nötrofil), kan tetkikiyle gösterilen kreatin kinaz adlı enzimde yükselmeler, kan tetkikiyle gösterilen yüksek yağ (trigliserid) düzeyleri, sivilceler, kilo artışı, yüzde şişlik, kurdeşen, akciğerlerdeki kan damarlarında pıhtı oluşması, derin ven trombozu (DVT) denen bacak ve pelvis damarlarında kan pıhtısı.

UYARI:
UNAMITY ile tedavi edilen hastalar, hastaneye yatışa veya ölüme yol açabilecek ciddi enfeksiyonlar geliştirme konusunda risk altındadır. Bu enfeksiyonları geliştiren hastaların çoğu, aynızamanda metotreksat veya kortikosteroidler gibi immünosupresanlar almaktadır.
Eğer ciddi bir enfeksiyon gelişirse, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar UNAMITY’yi kesiniz.
Bildirilen enfeksiyonlar şunları içerir:
• Pulmoner veya ekstrapulmoner hastalıklarla ortaya çıkabilen aktif tüberküloz.
UNAMITY başlatılmadan önce ve tedavi sırasında hastalar latent tüberküloz açısından test edilmelidir. Latent enfeksiyon tedavisi, UNAMITY kullanımından önce düşünülmelidir.
• Kandidiyazis ve pnömositoz da dahil olmak üzere invaziv mantar enfeksiyonları.
Hastalardaki invaziv mantar enfeksiyonu, lokalize hastalık yerine yayılmış olarak bulunabilir.
• Fırsatçı patojenlere bağlı bakteriyel, viral ve diğer enfeksiyonlar.
UNAMITY ile tedavinin riskleri ve yararları, kronik veya tekrarlayan enfeksiyonu olan hastalarda tedaviye başlamadan önce dikkatlice düşünülmelidir.
Tedaviye başlamadan önce latent tüberküloz enfeksiyonu için negatif olarak test edilen hastalarda olası tüberküloz gelişimi de dahil olmak üzere, UNAMITY ile tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyonun belirti ve bulgularının gelişimi açısından hastalar yakından
izlenmelidir .
MALİGNİTE: UNAMITY ile tedavi edilen hastalarda lenfoma ve diğer maligniteler gözlenmiştir.
TROMBOZ :Derin venöz tromboz ve pulmoner emboli de dahil olmak üzere tromboz, UNAMITY ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla artmış bir insidansta görülmüştür. Ayrıca, arteriyel tromboz vakaları bulunmaktadır. Bu olumsuz olayların çoğu ciddi ve bazıları
ölümle sonuçlanmıştır. Tromboz semptomları olan hastalar derhal değerlendirilmelidir.

 

İlaç Etken Maddesi: Barisitinib (4 mg)
İlaç Marka İsmi: UNAMITY 4 mg Film Kaplı Tablet
Sırasıyla; Antineoplastik ve immünosüpresanlar, immünosüpresanlar, Selektif immünosüpresanlar ve barisitinib olarak sınıflandırılmış şekilde, L04AA37 ATC koduyla İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumundaki ruhsatlı ilaçlar arasında yer alır. Eczaneden normal reçeteyle alabileceğiniz UNAMITY 4 mg Film Kaplı Tablet’un üretimini Lilly del Caribe Inc. Carolina/Porto Riko/ABD yapar, ruhsatı Lilly İlaç Ticaret Ltd. Şirketi’ne aittir.
UNAMITY ‘in kullanım talimatı, prospektüsü ve UNAMITY 4 mg Film Kaplı Tablet’e ait kısa ürün bilgisi (ne ilacıdır; ilaca başlamadan önce bilinmesi gerekenler; kullanımının emziren veya hamile olanlarda uygun olup olmadığı;  ilaç etkileşimi, kontrendikeleri; saklama koşulları; uygulama biçimi; dozaj bilgileri; istenmeyen (yan) etkilerde yapılacaklar ve tavsiyeler)

UNAMİTY 4 mg kısa ürün bilgisi-kullanım talimatı

UNAMİTY 4 mg kısa ürün bilgisi-kullanım talimatı

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
UNAMITY 4 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Film kaplı her bir tablet 4 mg barisitinib içerir.
Yardımcı maddeler:
Lesitin (soya) 0,054 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Orta pembe, bir yüzünde “Lilly” ve diğer yüzünde “4” baskısı bulunan, 8,5 mm yuvarlak tablet.
Tabletlerin her bir yanında girintili bir alan vardır.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
UNAMITY bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaca yetersiz yanıt
veren ya da intoleransı olan yetişkin hastalarda orta ila şiddetli aktif romatoid artrit tedavisinde
endikedir. UNAMITY monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde
kullanılabilir.
UNAMITY kullanımı sırasında diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar veya
azatiyoprin ve siklosporin gibi potent immünosüpresifler ile kombine edilmemelidir (farklı
kombinasyonlarla ilgili mevcut veriler için bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi, romatoid artrit tanısında ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır.
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
UNAMITY’nin başlangıç dozu günde 1 defa 4 mg’dır. 75 yaş ve üzerindeki hastalar için
günde bir defa 2 mg’lık doz uygundur; bu doz, kronik veya rekürren enfeksiyon öyküsü bulunan
hastalar için de uygun olabilir. Günde 1 defa 4 mg’lık dozla hastalık aktivitesinde kalıcı
kontrol elde eden ve doz azaltmaya uygun hastalar için de günde 1 defa 2 mg’lık doz
düşünülebilir (bkz. bölüm 5.1).
Mutlak lenfosit sayısı (ALC) 0.5 x 109
hücre/L altında, mutlak nötrofil sayısı (ANC) 1 x 109
hücre/L altında veya hemoglobin değeri 8 g/dL’den düşük olan hastalarda tedaviye
başlanmamalıdır. Değerler bu sınırların üzerine çıktıktan sonra tedaviye başlanabilir (bkz.
bölüm 4.4).
Uygulama şekli: Oral yoldan kullanılır.
UNAMITY günde 1 kere yemekle veya yemekten ayrı olarak alınır ve günün herhangi bir
saatinde alınabilir.
Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klirensi 30 ile 60 mL/dak arasında olan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2
mg’dır. UNAMITY’nin kreatinin klirensi 30 mL/dak altında olan hastalarda kullanımı
önerilmez (bkz. bölüm 5.2).
Karaciğer yetmezliği:
Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli
değildir. UNAMITY’nin şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda kullanımı önerilmez
Diğer
OAT3 inhibitörleriyle birlikte uygulama
Probenesid gibi güçlü inhibisyon potansiyeline sahip Organik Anyon Taşıyıcı 3 (OAT3)
inhibitörleri kullanan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2 mg’dır (bkz. bölüm 4.5).
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı
duyarlılık.
Gebelik (bkz. bölüm 4.6).
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Enfeksiyonlar
Barisitinib üst solunum yolu enfeksiyonu gibi enfeksiyonlar bakımından plaseboya kıyasla
daha yüksek bir riskle ilişkilidir (bkz. bölüm 4.8). Önceden tedavi almamış hastalarda
metotreksat ile kombinasyon, barisitinib monoterapisine kıyasla daha yüksek enfeksiyon
sıklığıyla sonuçlanmıştır. Aktif, kronik veya rekürren enfeksiyon bulunan hastalarda tedaviye
başlanmadan önce UNAMITY tedavisinin riskleri ve yararları dikkatle ele alınmalıdır (bkz.
bölüm 4.2). Enfeksiyon geliştiği takdirde, hasta dikkatle izlenmeli ve hastanın standart tedaviye
yanıt vermemesi halinde UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Enfeksiyon
geçene kadar UNAMITY tedavisine devam edilmemelidir.
Tüberküloz
Hastalar UNAMITY tedavisine başlamadan önce tüberküloz (TB) taramasından geçmelidir.
Aktif TB bulunan hastalara UNAMITY verilmemelidir. Önceden tedavi uygulanmamış latent
TB bulunan hastalarda UNAMITY tedavisine başlamadan önce anti-TB tedavisi
düşünülmelidir.
Hematolojik anormallikler
Klinik çalışmalarda yer alan hastaların %1’inden azında mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1 x 109
hücre/L, mutlak lenfosit sayısı (ALC) <0,5 x 109
hücre/L ve hemoglobin <8 g/dL bildirilmiştir.
Rutin hasta yönetimini sırasında ANC <1 x 109
hücre/L, ALC <0,5 x 109
hücre/L veya
hemoglobin <8 g/dL saptanan hastalarda tedaviye başlanmamalı veya tedaviye geçici olarak
ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Lenfositoz riski romatoid artritli yaşlı hastalarda daha yüksektir. Nadir lenfoproliferatif
bozukluk vakaları bildirilmiştir.
Viral reaktivasyon
Klinik çalışmalarda herpes virüsü reaktivasyonu (örn. herpes zoster, herpes simpleks) dahil
viral reaktivasyon bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Herpes zoster önceden hem biyolojik hem de
konvansiyonel DMARD tedavisi almış olan 65 yaş ve üzeri hastalarda daha yaygın
bildirilmiştir. Bir hastada herpes zoster gelişmesi halinde, epizod geçene kadar UNAMITY
tedavisine geçici olarak ara verilmelidir.
UNAMITY tedavisine başlanmadan önce klinik kılavuza uygun şekilde viral hepatit taraması
yapılmalıdır. Aktif hepatit B veya C enfeksiyonuna ilişkin kanıt bulunan hastalar klinik
çalışmalara dahil edilmemiştir. Hepatit C antikoru pozitif ancak hepatit C virüs RNA’sı negatif
olan hastaların katılmasına izin verilmiştir. Hepatit B yüzey antikoru ve hepatit B çekirdek
antikoru bulunan, hepatit B yüzey antijeni bulunmayan hastaların da katılmasına izin verilmiş
ancak bu hastaların hepatit B virüsü (HBV) DNA ekspresyonu bakımından izlenmeleri
gerekmiştir. HBV DNA saptandığı takdirde, tedaviye ara vermenin gerekli olup olmadığı
konusunda bir karaciğer uzmanına danışılmalıdır.
Aşı
Barisitinib kullanan hastalarda canlı aşılara yanıtla ilgili veri yoktur. UNAMITY tedavisi
sırasında veya tedaviden hemen önce canlı, zayıflatılmış aşılar yapılması tavsiye
edilmemektedir. UNAMITY tedavisine başlamadan önce güncel aşı uygulama rehberi
doğrultusunda tüm immünizasyonların tamamlanması önerilir.
Lipidler
Barisitinib tedavisi alan hastalarda kan lipid parametrelerinde plaseboya kıyasla doza bağlı
artışlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). LDL kolesterol yükselmeleri, statin tedavisine yanıt
olarak tedavi öncesi düzeylere gerilemiştir. UNAMITY tedavisine başladıktan yaklaşık 12
hafta sonra lipid parametreleri değerlendirilmeli ve sonrasında hastalar hiperlipidemiye ilişkin
uluslararası klinik kılavuzlar doğrultusunda yönetilmelidir. Lipid parametrelerindeki
yükselmelerin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkisi belirlenmemiştir.
Hepatik transaminazlarda yükselme
Klinik çalışmalarda yer alan hastaların %1’inden azında alanin transaminaz (ALT) ve aspartat
transaminaz (AST) düzeylerinde normal üst sınır (ULN) x ≥5 ve ≥10 artış kaydedilmiştir.
Önceden tedavi almamış hastalarda; barisitinibin metotreksat ile kombine kullanımı, barisitinib
monoterapisi ile karşılaştırıldığında, hepatik transaminaz yükselmelerinin sıklığında artışla
sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.8). Rutin hasta yönetimi sırasında ALT veya AST artışı
gözlendiği ve ilaçla indüklenen karaciğer hasarından şüphelenildiği takdirde, bu tanı dışlanana
kadar UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir.
Malignite
Romatoid artritli hastalar lenfoma dahil maligniteler bakımından daha yüksek risk altındadır.
İmmünomodülatör tıbbi ürünler lenfomanın da dahil olduğu malignitelere ilişkin riski arttırır.
Barisitinib maruziyetinden sonra malignitelerin potansiyel insidansını değerlendirmek için
yeterli klinik veri yoktur. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir.
Venöz Tromboembolizm
Barisitinib uygulanan hastalarda derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE)
olayları bildirilmiştir. İleri yaş, obezite, DVT/PE öyküsü gibi DVT/PE risk faktörleri bulunan
veya ameliyat olan ve hareketsiz kalan hastalarda UNAMITY dikkatle kullanılmalıdır.
DVT/PE’nin klinik özellikleri ortaya çıktığı takdirde, UNAMITY tedavisi kesilmelidir ve hasta
hemen değerlendirilerek, gereken tedavi uygulanmalıdır.
Aşırı duyarlılık
Pazarlama sonrasında, barisitinib uygulamasıyla ilişkili aşırı duyarlılık vakaları bildirilmiştir.
Eğer ciddi alerjik ya da anaflaktik reaksiyon meydana gelirse, barisitinib kullanımı hemen
durdurulmalıdır.
UNAMITY lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soya alerjisi olan hastalarda bu tıbbi ürün
kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakodinamik etkileşimler
İmmünosüpresif tıbbi ürünler:
Biyolojik DMARD’lar veya diğer JAK inhibitörleriyle kombinasyon konusunda çalışma
yoktur. Klinik çalışmalarda barisitinibin azatiyoprin, takrolimus, siklosporin gibi potent
immünosüpresif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır ve aditif
immünosüpresyon riski dışlanamaz (bkz. bölüm 4.4).
Diğer tıbbi ürünlerin barisitinibin farmakokinetik özelliklerini etkileme potansiyeli
Taşıyıcılar
Barisitinib in vitro koşullarda organik anyon taşıyıcı (OAT)3, P-glikoprotein (Pgp), meme
kanseri direnç proteini (BCRP) ve çoklu ilaç ve toksik ekstrüzyon proteini (MATE)2-K için
bir substrattır. Bir klinik farmakoloji çalışmasında, probenesid (güçlü inhibisyon potansiyeline
sahip bir OAT3 inhibitörü) dozlaması barisitinibin EAA(0-∞) değerinde 2 kat artışa neden
olurken, tmaks veya Cmaks değişmemiştir. Sonuç olarak, probenesid gibi güçlü inhibisyon
potansiyeline sahip bir OAT3 inhibitörü kullanan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2
mg’dır (bkz. bölüm 4.2). İnhibisyon potansiyeli daha düşük OAT3 inhibitörleriyle klinik
farmakoloji çalışması yapılmamıştır. Bir ön ilaç olan leflunomid, zayıf bir OAT3 inhibitörü
olan teriflunomide hızlıca dönüşür ve bu nedenle barisitinib maruziyetinin artmasına neden
olabilir. Bu konuya dair özel etkileşim çalışmaları yapılmadığı için, barisitinib ile eşzamanlı
olarak leflunomid veya teriflunomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. OAT3
inhibitörlerinden ibuprofen ve diklofenak ile eşzamanlı kullanım barisitinib maruziyetinin
artmasına yol açabilir; ancak, bu ilaçların OAT3 inhibisyon potansiyeli probeneside kıyasla
düşüktür ve bu nedenle, klinik açıdan anlamlı bir etkileşim beklenmez. Barisitinibin siklosporin
(Pgp/BCRP inhibitörü) veya metotreksat (OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 ve
MRP4 dahil birçok taşıyıcının substratı) ile birlikte uygulanması barisitinib maruziyeti
üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye neden olmamıştır.
Sitokrom P450 enzimleri
Dozun %10’undan azı oksidasyonla metabolize olduğu halde, barisitinib in vitro koşullarda bir
sitokrom P450 enzimi (CYP)3A4 substratıdır. Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib ile
ketokonazolün (güçlü bir CYP3A inhibitörü) birlikte uygulanması barisitinibin
farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir. Barisitinibin flukonazol
(orta dereceli CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 inhibitörü) veya rifampisin (güçlü bir CYP3A
indükleyici) ile birlikte uygulanması barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı
etkiye neden olmamıştır.
Mide pH değerini modifiye edici ajanlar
Mide pH değerinin omeprazol ile yükseltilmesi barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan
anlamlı etki göstermemiştir.
Barisitinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerini etkileme potansiyeli
Taşıyıcılar
İn vitro koşullarda barisitinib klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda OAT1, OAT2, OAT3,
organik katyon taşıyıcı (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ve MATE2-K’nin
inhibitörü değildir. Barisitinib OCT1’in klinik açıdan anlamlı bir inhibitörü olabilir; ancak,
günümüzde klinik açıdan anlamlı etkileşimlerin öngörülebileceği, bilinen bir seçici OCT1
substratı yoktur. Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib digoksin (Pgp substratı) veya
metotreksat (birçok taşıyıcının substratı) ile birlikte uygulandığında maruziyeti üzerinde klinik
açıdan anlamlı etki görülmemiştir.
Sitokrom P450 enzimleri
Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib ile simvastatin, etinil östradiol veya
levonorgestrel gibi CYP3A substratları birlikte uygulandığında bu tıbbi ürünlerin
farmakokinetik özelliklerinde klinik açıdan anlamlı değişiklik olmamıştır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi: C’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, barisitinib alırken gebe kalmaktan kaçınmaları
gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın UNAMITY tedavisi sırasında hamile
kalması halinde, ebeveynler fetusla ilgili potansiyel risk hakkında bilgilendirilmelidir. Çocuk
doğurma potansiyeline sahip kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 1 hafta süreyle
etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.
UNAMITY gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/
doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım
5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
İnsanlarda fetal gelişime etkisi bilinmemektedir. JAK/STAT yolağının erken embriyonik
gelişimi etkileyebilecek olan hücre adezyonuna ve hücre polaritesine dahil olduğu
gösterilmiştir. Etki mekanizmasına, maternal ve embriyo-fetal toksisite (insanlardaki
maksimum maruziyetin geçildiği dozlarda hayvanlarda görülen iskelet anomalileri dahil)
bulgularına bağlı olarak, barisitinib hamilelik sırasında ancak potansiyel yararı fetüs üzerine
olan potansiyel risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.
JAK/STAT yolağının, erken embriyonik gelişimi etkileyebilen hücre adezyonu ve hücre
polaritesinde rol aldığı gösterilmiştir. Gebe kadınlarda barisitinib kullanımıyla ilgili yeterli veri
yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).
Barisitinibin tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik olduğu bulunmuştur. Hayvanlarda yapılan
çalışmalar barisitinibin in utero dönemde daha yüksek dozajlarla kemik gelişimi üzerinde
advers etki oluşturabileceğini göstermektedir.
Laktasyon dönemi
Barisitinibin/metabolitlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler barisitinibin anne
sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).
Yeni doğan/bebek ile ilgili riskin dışlanması mümkün değildir ve UNAMITY emzirme
döneminde kullanılmamalıdır. Emzirmenin çocuğa getireceği yararlar ve tedavinin kadına
sağlayacağı yararlar dikkate alınarak, emzirmeye veya barisitinib tedavisine devam etmeme
konusunda bir karar verilmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Hayvanlarda yapılan çalışmalar barisitinibin, tedavi süresince kadınlarda fertiliteyi azaltma
potansiyeline sahip olduğunu düşündürmektedir ancak erkeklerde spermatogenez üzerinde etki
gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).
4.7. UNAMITY araç ve makine kullanımı üzerinde etki göstermez veya ihmal edilebilir etki
gösterir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Monoterapi olarak veya konvansiyonel sentetik DMARD’lar ile kombinasyon halinde
UNAMITY tedavisi alan hastaların en az %2’sinde ortaya çıktığı bildirilen en yaygın advers
ilaç reaksiyonları (AİR’ler); LDL kolesterol düzeyinde yükselme (%33,6), üst solunum yolu
enfeksiyonları (%14,7) ve bulantı (%2,8) olmuştur. UNAMITY tedavisiyle bildirilen
enfeksiyonlar arasında Herpes zoster de yer almıştır.
Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi
Romatoid artrit ile ilgili klinik çalışmalarda toplam 3464 hasta UNAMITY tedavisi almıştır,
bu sayı 4214 hasta yılı maruziyetini temsil etmektedir. Söz konusu romatoid artritli hastaların
2166’sı en az bir yıl UNAMITY tedavisi almıştır. UNAMITY’nin tedavi başladıktan sonra 16
haftaya varan süre içindeki güvenliliğinin plaseboya kıyasla değerlendirilmesi amacıyla
plasebo kontrollü altı çalışma entegre edilmiştir (günde bir kez 4 mg alan 997 hasta ve plasebo
alan 1070 hasta).
Tablo 2. Advers Reaksiyonlar
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ve < 1/100),
seyrek (≥ 1/10.000 ve < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden
hareketle tahmin edilemiyor).
Çok yaygın istenmeyen etkiler: Hiperkolesterolemi (c), Üst solunum yolu enfeksiyonları (a)
Yaygın istenmeyen etkiler: Herpes zoster, Herpes simpleks (b), Gastroenterit, İdrar yolu enfeksiyonu, Zatürre, Trombositoz, >600 x 109 hücre/L (c), bulantı, döküntü, ALT artışı ≥3 x ULN (c)
Yaygın olmayan istenmeyen etkiler: Nötropeni, <1 x 109 hücre/L (c), Hipertrigliseridemi (c), AST artışı ≥3 x ULN (c), yüzde şişme, ürtiker, akne, Pulmoner emboli, Derin ven trombozu, Kilo alma, Kreatin fosfokinaz düzeyinde >5 x ULN artış (c).

a. Kombine terim (akut sinüzit, epiglotit, larenjit, nazofarenjit, orofaringeal ağrı, farenjit, faringotonsilit, rinit,
sinüzit, tonsilit, trakeit, üst solunum yolu enfeksiyonu).
b. Kombine terim (herpetik ekzema, herpes simpleks, oftalmik herpes simpleks, oral herpes).
c. Laboratuvar izlemi sırasında saptanan değişiklikleri içermektedir (bkz. aşağıdaki metin).

Seçili advers reaksiyonların tanımı
Bulantı
Önceden tedavi almamış hastalarda 52 haftalık süredeki bulantı sıklığının metotreksat ve
UNAMITY kombinasyon tedavisinin (%9,3), tek başına metotreksat (%6,2) veya tek başına
UNAMITY (%4,4) tedavisinden daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Bulantı en sık olarak
tedavinin ilk 2 haftası içinde ortaya çıkmıştır.
Enfeksiyonlar
Kontrollü çalışmalarda 16 haftaya varan süre boyunca, tüm enfeksiyonlara ilişkin insidans
oranı (100 hasta yılı maruziyet için en az 1 olay gelişen hastaların oranı) UNAMITY için 101,
plasebo grubu için 83’tür. Enfeksiyonların çoğu hafif ila orta şiddette olmuştur. Her iki dozun
birden dahil edildiği çalışmalarda 16 haftaya kadar olan süre içinde 4 mg, 2 mg ve plasebo
gruplarındaki hastaların sırasıyla %31,9, %28,8 ve %24,1’inde enfeksiyon bildirilmiştir.
Enfeksiyonla ilişkili AİR’ler bakımından plaseboya kıyasla UNAMITY için bildirim oranları:
Üst solunum yolu enfeksiyonları (%14,7 ve %11,7), idrar yolu enfeksiyonları (%3,4 ve %2,7),
gastroenterit (%1,6 ve %0,8), herpes simpleks (%1,8 ve %0,7) ve herpes zoster (%1,4 ve %0,4).
Önceden tedavi almamış hastalarda 52 haftalık süredeki üst solunum yolu enfeksiyonu
sıklığının metotreksat ve UNAMITY kombinasyon tedavisi için (%26) tek başına metotreksat
(%22,9) veya tek başına UNAMITY (%22) tedavisinden daha yüksek olduğu belirlenmiştir.
Ciddi enfeksiyon oranının UNAMITY (%1,1) ve plasebo (%1,2) için benzer olduğu
görülmüştür. UNAMITY için en yaygın ciddi enfeksiyonlar herpes zoster ve selülit olmuştur.
Ciddi enfeksiyon oranı uzun dönem maruziyet sırasında stabil kalmıştır. Klinik çalışma
programında ciddi enfeksiyonlara ilişkin genel insidans oranı 100 hasta yılı için 3,2 olarak
kaydedilmiştir.
Hepatik transaminazlarda yükselme
Kontrollü çalışmalarda, 16 haftaya kadar olan süre içinde UNAMITY tedavisi alan hastaların
sırasıyla %1,4 ve %0,8’inde, plasebo tedavisi alan hastaların ise sırasıyla %1,0 ve %0,8’inde
normal üst sınır (ULN) x ≥3 düzeyinde alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz
(AST) yükselmeleri gözlenmiştir. Hepatik transaminazlarda yükselme görülen vakaların çoğu
asemptomatik ve geçici olmuştur.
Önceden tedavi almamış hastalarda UNAMITY ile metotreksat gibi potansiyel hepatotoksik
tıbbi ürünlerin kombinasyonu bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. 52 haftaya
varan süre çerçevesinde, ALT ve AST ≥3 x ULN düzeyindeki yükselmelerin sıklığı
metotreksat ve UNAMITY kombinasyon tedavisi için (%7,5 ve %3,8) tek başına metotreksat
(%2,9 ve %0,5) veya tek başına UNAMITY (%1,9 ve %1,3) tedavisinden yüksek bulunmuştur.
ALT/AST yükselme paterni ve insidansı, uzun dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere
zaman içinde stabil kalmıştır.
Lipid düzeylerinde yükselme
Barisitinib tedavisi total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol ve HDL kolesterolü içeren
lipid parametrelerinde doza bağlı artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL/HDL oranında değişiklik
olmamıştır. Yükselmeler 12. haftada gözlenmiş ve sonrasında uzun dönem uzatma çalışması
dahil olmak üzere başlangıca göre daha yüksek değerlerde stabil kalmıştır. Kontrollü
çalışmalarda, 16 haftaya varan süre içinde UNAMITY ve plasebo için aşağıdaki oranlar
gözlenmiştir:
• Total kolesterol ≥5.17 mmol/L düzeyine artış: sırasıyla %49,1 ve %15,8
• LDL kolesterol ≥3.36 mmol/L düzeyine artış: sırasıyla %33,6 ve %10,3
• HDL kolesterol ≥1.55 mmol/L düzeyine artış: sırasıyla %42,7 ve %13,8
• Trigliserid ≥5.65 mmol/L düzeyine artış: sırasıyla %0,4 ve %0,5
Her iki dozun birden dahil edildiği çalışmalarda 16 haftaya kadar olan süre içinde 4 mg, 2 mg
ve plasebo gruplarındaki hastaların sırasıyla %48,8, %34,7 ve %17,8’inde bildirilen total
kolesterol ≥5,17 mmol/L düzeyinde artış ile doz arasında ilişki gözlenmiştir.
LDL kolesterol yükselmeleri, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere
gerilemiştir.
Kreatin fosfokinaz (CPK)
Kontrollü çalışmalarda, 16 haftaya varan süre içinde CPK değerlerinde artışın yaygın olduğu
gözlenmiştir. UNAMITY tedavisi alan hastaların %0,8’inde ve plasebo uygulanan hastaların
%0,3’ünde anlamlı (>5 x ULN) artışlar kaydedilmiştir. On altı haftalık süre içinde 4 mg, 2 mg
ve plasebo gruplarındaki hastaların sırasıyla %1,5, %0,8 ve %0,6’sında ≥5 x ULN düzeyindeki
CPK yükselmeleri ile doz arasında ilişki gözlenmiştir. Çoğu vakada CPK yükselmeleri geçici
olup, tedaviyi bırakmaya neden olmamıştır. Klinik çalışmalarda, doğrulanan rabdomiyoliz
vakası olmamıştır. CPK yükselmeleri 4. haftada gözlenmiş ve sonrasında uzun dönem uzatma
çalışması dahil olmak üzere başlangıca göre daha yüksek değerlerde stabil kalmıştır.
Nötropeni
Kontrollü çalışmalarda 16 haftaya varan süre içinde nötrofil sayısında 1 x 109
hücre/L altına
düşen değerler, UNAMITY tedavisi alan hastaların %0,3’ünde, plasebo uygulananların
%0’ında kaydedilmiştir. Nötrofil sayısındaki azalmalar ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkışı
arasında net bir ilişki belirlenmemesine rağmen, çalışmalarda ANC <1 x 109
hücre/L
olduğunda tedaviye ara verilmiştir. Nötrofil sayısındaki azalmaların paterni ve insidansı uzun
dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere başlangıca göre daha düşük değerlerde stabil
kalmıştır.
Trombositoz
Kontrollü çalışmalarda 16 haftaya varan süre içinde platelet sayısında 600 x 109
hücre/L
üzerine çıkan değerler, 4 mg UNAMITY tedavisi alan hastaların %2’sinde, plasebo
uygulananların %1,1’inde kaydedilmiştir. Platelet sayısının artmasıyla trombotik advers
olaylar arasında bir ilişki gözlenmemiştir. Platelet sayısındaki artışların paterni ve insidansı
uzun dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere başlangıca göre daha yüksek değerlerde stabil
kalmıştır.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda 10 gün süreyle günlük en fazla 20 mg şeklindeki çoklu dozlar ve
maksimum 40 mg tek dozlar doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın uygulanmıştır. Advers
olayların daha düşük dozlarda görülen olaylara benzer olduğu ve spesifik toksisite
gözlenmediği belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz 40 mg’lık tek doza ilişkin
farmakokinetik veriler, uygulanan dozun %90’ından büyük bir kısmının 24 saat içinde
eliminasyona uğramasının bekleneceğini göstermiştir. Doz aşımı olması halinde, hastanın
advers reaksiyonlarla ilgili bulgu ve semptomlar bakımından izlenmesi önerilir. Advers
reaksiyon gelişen hastalara uygun tedavi uygulanmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu- ATC kodu: Seçici immünosüpresanlar- L04AA37
Etki mekanizması
Barisitinib Janus kinaz (JAK)1 ve JAK2’nin seçici ve geri dönüşümlü bir inhibitörüdür. İzole
enzim çalışmalarında barisitinib; JAK1, JAK2, Tirozin Kinaz 2 ve JAK3 aktivitesini sırasıyla
5,9, 5,7, 53 ve >400 nM’lik IC50 değerleriyle inhibe etmiştir.
JAK’lar; hematopoezde, inflamasyonda ve immün fonksiyonda rol alan çeşitli sitokinler ve
büyüme faktörlerinin hücre yüzeyi reseptörlerinden gelen intraselüler sinyalleri dönüştüren
enzimlerdir. İntraselüler sinyal yolağında JAK’lar, sinyal ileticisi ve transkripsiyon
aktivatörlerini (STAT’lar) fosforiller ve aktifleştirir, STAT’lar da hücre içi gen ekspresyonunu
aktive eder.
Barisitinib JAK1 ve JAK2 enzimatik aktivitesini kısmen inhibe ederek bu sinyal yolaklarını
modüle eder, böylece STAT’ların fosforillemesini ve aktivasyonunu azaltır.
Farmakodinamik etkiler
IL-6 ile indüklenen STAT3 fosforilasyonunun inhibisyonu
Barisitinib uygulaması sağlıklı bireylerin tam kanında IL-6 ile indüklenen STAT3
fosforilasyonunda doza bağlı inhibisyonla sonuçlanmış, maksimum inhibisyon dozlamadan 2
saat sonra gözlenmiş ve 24 saat içinde başlangıca yakın değerlere dönüş kaydedilmiştir.
İmmünoglobulinler
Ortalama serum IgG, IgM ve IgA değerleri UNAMITY tedavisine başlandıktan 12 hafta sonra
azalmış ve en az 104 hafta süresince başlangıçtan düşük değerlerde stabil kalmıştır. Çoğu
hastada, immünoglobulinlerdeki değişiklikler normal referans aralık dahilinde gerçekleşmiştir.
Lenfositler
Ortalama mutlak lenfosit sayısı UNAMITY tedavisi başlandıktan sonra 1 hafta içinde artmış,
24 hafta içinde başlangıç değerine dönmüş ve sonrasında en az 104 hafta süreyle stabil
kalmıştır. Çoğu hastada, lenfosit sayısındaki değişiklikler normal referans aralık dahilinde
gerçekleşmiştir.
C reaktif protein
Romatoid artritli hastaların serum C reaktif protein (CRP) düzeylerinde azalma UNAMITY
tedavisine başlandıktan sonra 1 hafta gibi erken bir dönemde görülmüş ve dozlama süresince
korunmuştur.
Kreatinin
Barisitinib, 2 haftalık tedaviden sonra kreatinin düzeyinde plaseboya kıyasa 3,8 mikromol/L
artışa sebep olmuştur, bu artış tedavinin 104 haftası boyunca stabil kalmıştır. Bu durum,
barisitinibin renal tübüllerdeki kreatinin sekresyonunu inhibe etmesinden kaynaklanıyor
olabilir. Sonuç olarak, böbrek fonksiyonununda gerçek bir kayıp ya da renal advers olaylar
olmaksızın serum kreatinin değerine dayanan glomerüler filtrasyon hızı tahminlerinde hafif
azalma olabilir.
Aşı çalışması
Barisitinibin cansız aşılara karşı hümöral yanıt üzerindeki etkisi 2 veya 4 mg stabil barisitinib
tedavisi alan ve inaktifleştirilmiş pnömokok ya da tetanoz aşısı olan RA tanılı 106 hastada
değerlendirilmiştir. Bu hastaların büyük bölümünde (n = 94) eşzamanlı metotreksat tedavisi
almıştır. Toplam popülasyon için, pnömokok aşısı hastaların %68’inde tatmin edici bir IgG
immün yanıtıyla sonuçlanmıştır (%95 GA: %58,4, %76,2). Hastaların %43,1’inde (%95 GA:
%34,0, %52,8) tetanoz aşısına karşı tatmin edici bir IgG immün yanıtı elde edilmiştir.
Klinik etkililik
Günde bir kez UNAMITY’nin etkililik ve güvenliliği, ACR/EULAR 2010 kriterlerine göre
orta ila şiddetli aktif romatoid artrit tanısı bulunan hastaların yer aldığı 4 Faz III, randomize,
çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 3). 18 yaş ve üzeri hastalar
katılım için uygun bulunmuştur. Başlangıçta en az 6 hassas ve 6 şiş eklem bulunması şartı
aranmıştır. Bu çalışmaları tamamlayan tüm hastalar 4 yıla kadar sürekli tedaviye ilişkin uzun
süreli uzatma çalışmasına alınmak için uygun olarak değerlendirilmiştir.
MTX kullanmamış hastaların yer aldığı RA-BEGIN çalışması, diğer DMARD’lara yetersiz
yanıt veren veya intolerans gösteren hedef hasta popülasyonunu destekler niteliktedir (bkz.
bölüm 4.1)
Klinik Yanıt:
Yapılan çalışmalarda, günde bir kez 4 mg UNAMITY tedavisi alan hastalarda 12 hafta
itibarıyla, ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtlarının plasebo, MTX veya adalimumab alanlara
kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu belirlenmiştir (bkz. Tablo 4).
Etkililik başlangıcına kadar geçen sürenin ölçütler genelinde hızlı olduğu, 1. hafta gibi erken
bir dönemde anlamlı derecede daha büyük yanıtlar alındığı görülmüştür. Sürekli, kalıcı yanıt
oranları gözlenmiş, ACR20/50/70 yanıtlarının uzun dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere
en az 2 yıl korunduğu kaydedilmiştir.
Tek başına veya cDMARD’lar ile kombinasyon halinde 4 mg UNAMITY tedavisi, hassas ve
şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi ve
CRP dahil olmak üzere ayrı ACR bileşenlerinin tamamında plasebo veya MTX monoterapisine
kıyasla anlamlı iyileşmelerle sonuçlanmıştır. RA-BEAM çalışmasında, UNAMITY tedavisi 12,
24 ve 52. haftalarda hasta ve hekimin genel değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi
ve CRP bakımından adalimumaba kıyasla anlamlı iyileşme sağlamıştır.
MTX kullanımının gerekmediği plasebo kontrollü çalışmalarda, 2 mg veya 4 mg barisitinib
almak üzere randomize edilen 501 hasta arka plan tedavisi olarak MTX almış ve 303 hasta
MTX dışındaki konvansiyonel DMARD’larla tedavi almıştır (yaklaşık olarak yarısında MTX
kullanılmış, yarısında kullanılmamıştır). Bu hastalarda en yaygın kullanılan eşzamanlı
DMARD’lar MTX (hastaların %79’u), hidroksiklorokin (%19), leflunomid (%11) ve
sülfasalazin (%9) olmuştur. Barisitinib ile kombinasyon halinde kullanılan eşzamanlı DMARD
tipine göre tanımlanan alt gruplarda etkililik ve güvenlilik bakımından anlamlı fark
saptanmamıştır.
Remisyon ve düşük hastalık aktivitesi
UNAMITY 4 mg tedavisi alan hastalarda 12. ve 24. haftalarda SDAI ≤ 3,3 ve CDAI ≤ 2,8
olarak tanımlanan remisyona ulaşan hastaların oranı, plasebo veya MTX alanlara kıyasla
istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (bkz. Tablo 4).
Bu 4 çalışmanın tamamında, plasebo veya MTX alanlara kıyasla UNAMITY 4 mg tedavisi alan
hastaların anlamlı derecede yüksek bir oranında 12. ve 24. haftalarda düşük hastalık aktivitesi
ya da remisyon elde edilmiştir (DAS28-ESR veya DAS28-hsCRP ≤ 3,2 ve DAS28-ESR veya
DAS28-hsCRP < 2,6).
Plaseboya kıyasla daha yüksek remisyon oranları 4. hafta gibi erken bir dönemde gözlenmiştir.
Uzun dönem bir uzatma çalışmasında elde edilen veriler dahil olmak üzere, remisyon ve düşük
hastalık aktivitesi oranlarının en az 2 yıl korunduğu belirlenmiştir.
Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonuçlar
Tek başına veya cDMARD’lar ile kombinasyon halinde 4 mg UNAMITY tedavisi 12, 24 ve
52. haftalarda HAQ-DI ile ölçülen fiziksel fonksiyon bakımından tüm komparatörlere (plasebo,
MTX, adalimumab) kıyasla anlamlı iyileşme sağlamıştır. UNAMITY tedavisi ile 12. hafta
itibarıyla klinik açıdan anlamlı iyileşme (HAQ-DI ≥0.30) elde eden hastaların oranı da, plasebo
veya MTX tedavisine kıyasla yüksek bulunmuştur (Tablo 4). İyileşmeler RA-BEGIN ve RABEAM çalışmalarında 1. hafta gibi erken bir dönemde görülmüş ve 52 haftaya kadar
korunmuştur.
Tek başına veya cDMARD’lar ile kombinasyon halinde 4 mg UNAMITY tedavisi, 12. haftada
0-100 aralığındaki görsel analog ölçeğiyle ölçülen ağrı bakımından tüm komparatörlere
(plasebo, MTX, adalimumab) kıyasla anlamlı iyileşme sağlamıştır. Ağrıda istatistiksel olarak
anlamlı iyileşme RA-BEGIN ve RA-BEAM çalışmalarında 1. hafta gibi erken bir dönemde
görülmüş ve 52 haftaya kadar korunmuştur.
RA-BEAM ve RA-BUILD çalışmalarında UNAMITY 4 mg tedavisi, 12 hafta süreyle
elektronik hasta günlükleriyle değerlendirilen sabah eklem sertliğinin ortalama süresi ve şiddeti
bakımından plasebo veya adalimumaba kıyasla anlamlı iyileşmeyle sonuçlanmıştır.
Tüm çalışmalarda, UNAMITY tedavisi alan hastalarda Kısa Form (36) Sağlık Anketi (SF-36)
Fiziksel Bileşen Skoruyla ölçülen hasta tarafından bildirilen yaşam kalitesi ve Kronik Hastalık
Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirilmesi-Yorgunluk (FACIT-F) skoru ile ölçülen yorgunluk
bakımından iyileşme bildirilmiştir.
UNAMITY 4 mg ve 2 mg karşılaştırması
UNAMITY’nin 4 mg ve 2 mg dozları arasındaki farkların en belirgin olduğu bDMARD-IR
popülasyonunda (RA-BEACON), ACR’nin şiş eklem sayısı, hassas eklem sayısı ve ESR
bileşenlerinde, 24. hafta itibarıyla UNAMITY 4 mg için plaseboya kıyasla istatistiksel olarak
anlamlı bir iyileşme görülmüştür ancak UNAMITY 2 mg dozu için plaseboya kıyasla böyle bir
iyileşme görülmemiştir. Ayrıca, RA-BEACON ve RA-BUILD çalışmalarında, 2 mg dozuna
kıyasla 4 mg için etkililik başlangıcına kadar geçen süre daha kısa olmuş ve etki boyutunun da
genellikle daha büyük olduğu kaydedilmiştir.
RA-BEAM, RA-BUILD ve RA-BEACON çalışmalarında yer alan ve günde bir kez 4 mg
UNAMITY ile en az 15 aylık tedavi sonunda kalıcı düşük hastalık aktivitesini veya remisyona
ulaşan (CDAI ≤10) hastalar, uzun dönem uzatma çalışmasında günde bir kez 4 mg dozunda
devam etmek ya da günde bir kez 2 mg dozuna azaltma yapılmak üzere çift kör olacak şekilde
ve 1:1 oranında yeniden randomize edilmiştir. Hastaların büyük bölümünde aşağıdaki CDAI
skorlarına dayalı düşük hastalık aktivitesi veya remisyon sürdürülmüştür:
• 12. haftada: 4 mg ile devam edenlerde 234/251 (%93), 2 mg’a düşürülenlerde 207/251
(%82) (p≤0,001)
• 24. haftada: 4 mg ile devam edenlerde 163/191 (%85), 2 mg’a düşürülenlerde 144/189
(%76) (p≤0,05)
• 48. haftada: 4 mg ile devam edenlerde 57/73 (%78), 2 mg’a düşürülenlerde 51/86 (%59)
(p≤0,05)
Doz azaltımından sonra düşük hastalık aktivitesi veya remisyonun sürdürülemediği hastaların
büyük bölümünde, tekrar 4 mg doza dönüldüğünde, yeniden hastalık kontrolü elde edilmiştir.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Oral barisitinib uygulamasını takiben, terapötik doz aralığında olmak üzere, sistemik
maruziyette dozla orantılı bir artış olduğu gözlenmiştir. Barisitinibin farmakokinetiği zaman
bakımından doğrusaldır.
Emilim:
Oral uygulama sonrasında barisitinib hızla emilime uğrar, medyan tmaks yaklaşık 1 saat (aralık:
0.5-3 sa) ve mutlak biyoyararlanım da yaklaşık %79’dur (CV = %3,94). Yiyecek alımı
maruziyette %14’e kadar azalmaya, Cmaks değerinde %18’e kadar düşüşe ve tmaks süresinin 0,5
saat uzamasına yol açmıştır. Yemeklerle birlikte uygulama maruziyet üzerinde klinik açıdan
önemli bir etkiyle ilişkilendirilmemiştir.
Dağılım:
İntravenöz infüzyon uygulamasını takiben ortalama dağılım hacmi 76 L olup barisitinibin
dokulara dağıldığını göstermektedir. Barisitinibin plazma proteinlerine bağlanma oranı
yaklaşık %50’dir.
Biyotransformasyon:
Barisitinib metabolizması CYP3A4 aracılığı ile gerçekleşir dozun %10’undan azının
biyotransformasyona uğradığı belirlenmiştir. Plazmada metabolit saptanmamıştır. Bir klinik
farmakoloji çalışmasında, barisitinib idrarda (%69) ve feçeste (%15) ağırlıklı olarak
değişmemiş etkin madde şeklinde atılmış, dozun sırasıyla yaklaşık %5’ini ve %1’ini oluşturan
4 minör oksidatif metaboliti (3’i idrarda, 1’i feçeste) tespit edilmiştir. Barisitinib in vitro
koşullarda CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP ve MATE2-K için substrattır ve OCT1’in klinik
açıdan anlamlı bir inhibitörü olabilir (bkz. bölüm 4.5). Barisitinib klinik açıdan anlamlı
konsantrasyonlarda OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ve
MATE2-K taşıyıcıları için inhibitör değildir.
Eliminasyon:
Barisitinibin temel klirens mekanizması; OAT3, Pgp, BCRP ve MATE2-K üzerinden aktif
sekresyon ve glomerüler filtrasyonla gerçekleşen renal eliminasyondur. Bir klinik farmakoloji
çalışmasında, uygulanan dozun yaklaşık %75’i idrarla eliminasyona uğrarken, dozun %20
kadarı feçesle elimine olmuştur. Romatoid artritli hastalarda ortalama görünür klirens (CL/F)
ve yarılanma ömrü sırasıyla 9,42 L/saat (CV = %34,3) ve 12,5 saat (CV = %27,4) şeklindedir.
Romatoid artritli hastalarda kararlı durumdaki Cmaks ve EAA, sağlıklı bireylere kıyasla sırasıyla
1,4 ve 2 kat daha yüksektir.
Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:
Terapötik doz aralığında barisitinibin oral olarak kullanımı sonrası sistemik maruziyetinde dozorantılı artış gözlenmiştir. Barisinitibin farmakokinetiği zamana göre lineerdir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek Yetmezliği:
Böbrek fonksiyonunun barisitinib maruziyetini anlamlı derecede etkilediği saptanmıştır. Hafif
ve orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki EAA’nın böbrek fonksiyonu normal
olanlara ortalama oranları sırasıyla 1,41 (%90 GA: 1,15-1,74) ve 2,22’dir (%90 GA: 1,81-2,73).
Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki Cmaks’ın böbrek fonksiyonu
normal olanlara ortalama oranları sırasıyla 1,16 (%90 GA: 0,92-1,45) ve 1,46’dır (%90 GA:
1,17-1,83). Doz önerileri için bkz. bölüm 4.2.
Karaciğer Yetmezliği:
Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda barisitinibin farmakokinetiği
açısından klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. Barisitinibin şiddetli karaciğer
yetmezliği olan hastalardaki kullanımına ilişkin çalışma yapılmamıştır.
Yaşlılar:
Yaşın ≥65 veya ≥75 olması barisitinib maruziyetini (Cmaks ve EAA) etkilememiştir.
Pediyatrik popülasyon
Barisitinibin pediyatrik popülasyondaki güvenlilik, etkililik ve farmakokinetik özellikleri henüz
belirlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).
Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler
Diğer intrinsik faktörler
Vücut ağırlığı, cinsiyet, ırk ve etnik köken barisitinibin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan
anlamlı etki göstermemiştir. İntrinsik faktörlerin farmakokinetik parametreler (EAA ve Cmaks)
üzerindeki ortalama etkileri genellikle barisitinib ile ilgili kişiler arası farmakokinetik
değişkenliği kapsamında kalmıştır. Bu nedenle, bu tip hasta faktörleri için dozda ayarlama
yapılması gerekli değildir.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenlilik, farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel için yapılan konvansiyonel
çalışmalardan elde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike riski göstermemektedir.
Fare, sıçan ve köpeklerde lenfosit, eozinofil ve bazofil sayılarında azalmaların yanı sıra immün
sistem organlarında/dokularında lenfoid deplesyonu gözlenmiştir. Köpeklerde, insanlardaki
maruziyetin yaklaşık 7 katına denk gelen maruziyet demodikoz (uyuz) ile ilgili fırsatçı
enfeksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Fare, sıçan ve köpeklerde gözlenen alyuvar
parametlerindeki düşüş düzeyi, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 6 ila 36 katına denk
gelmektedir. Sternal büyüme plağında dejenerasyon, bazı köpeklerde düşük insidansta ve
ayrıca kontrol hayvanlarında saptanmıştır ama şiddetinin doz-etki ilişkisi gösterdiği
belirlenmiştir. Bu bulgunun klinik açıdan anlamlı olup olmadığı henüz bilinmemektedir.
Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında, barisitinibin fetal
büyümeyi/ağırlığı azalttığı ve iskelet malformasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir (sırasıyla
insanlardaki maruziyetin yaklaşık 10 ve 39 katına denk gelen düzeynde). EAA’ya göre,
insanlardaki maruziyetin 2 katına denk gelen maruziyette advers fetal etki gözlenmemiştir.
Kombine bir erkek/dişi sıçan fertilite çalışmasında barisitinib, genel çiftleşme performansının
azalmasına sebep olmuştur (fertilite ve konsepsiyon indislerinde azalma). Dişi sıçanlarda
korpus luteum ve implantasyon bölgelerinin sayısı azalmış, implantasyon öncesi kayıplar
artmış ve/veya embriyoların intrauterin sağ kalımında advers etki görülmüştür. Erkek
sıçanlarda spermatogenez (histopatolojik değerlendirmeye göre) veya semen/sperm sonlanım
noktaları üzerinde etki görülmediği için, genel çiftleşme performansındaki azalma dişilerdeki
etkilerden kaynaklanmış olabilir.
Barisitinib emziren sıçanların sütünde saptanmıştır. Bir prenatal ve postnatal gelişim
çalışmasında, insanlardaki maruziyetin 4 ve 21 katına denk gelen maruziyetlerde sırasıyla yavru
ağırlığının ve postnatal sağ kalımın azaldığı gözlenmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Tablet çekirdeği
Mikrokristalin selüloz
Kroskarmelloz sodyum
Magnezyum stearat
Mannitol
Film kaplama
Kırmızı demir oksit (E172)
Lesitin (soya) (E322)
Makrogol
Polivinil alkol
Talk
Titanyum dioksit
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6.3. Raf ömrü: 24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler: 30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği : 7, 14, 28, 56, 84 veya 98 film kaplı tablet içeren kutularda polivinilklorür (PVC) /polietilen
(PE) /poliklorotrifloroetilen (PCTFE) – alüminyum blister. Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Lilly İlaç Ticaret Ltd Şti
Acıbadem Mah. Çeçen Sokak Akasya Acıbadem Kent Etabı A Blok Kat: 3 34660 Üsküdar / İstanbul
Tel: 0 216 554 00 00-Faks: 0 216 474 71 99
Üretim yeri: Lilly del Caribe Inc. Carolina/Porto Riko/ABD

Ayrıca dex forte ilacı hakkında bilgi edinebilirsiniz..