TYGEPOL 50 mg I.V. Flakon
Endikasyon Bilgisi :
İlacın Etken Maddesi Tigesiklin’dir. TYGEPOL, vücuttaki bakterilerle savaşarak , enfeksiyona sebep olan bakterilerin büyümesini durduran antibiyotik bir ilaçtır ve aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir:
1)Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar dahil Streptococcus pneumoniae (penisiline duyarlı izolatlar), Haemophilus influenza (beta laktamaz negatif izolatlar) ve Legionella pneumophila’nın neden olduğu toplum kökenli bakteriyel pnömonide;
2)Komplike intraabdominal (karın boşluğu) enfeksiyonlarda;
3) Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) da dahil komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonlarında kullanılır.
TYGEPOL 50 mg I.V. infüzyonluk çözelti için liyofilize toz Hakkında Bilinmesi Gereken Hususlar :
- Geçmişte ilacın içindeki aktif maddeye (Tigesikline) ya da diğer bileşenlerine karşı hassasiyet yaşayanlar için kullanımı önerilmez.
- Ağır enfeksiyonların tedavisinde, bu ilaç başka antibiyotiklerle beraber de uygulanabilir.
- Minosiklin, doksisiklin gibi tetrasiklin grubu antibiyotiklere duyarlılık durumu söz konusuysa; TYGEPOL almadan önce hekiminize bunu söylemelisiniz.
- TYGEPOL kullanırken kusma, şiddetli karın ağrısı görüldüğünde hemen tıbbi destek için acilen bir sağlık kuruluşuyla irtibata geçiniz. başvurunuz. Bu belirtiler pankreas iltihabının (pankreatitin) işareti olabilir.
- TYGEPOL, soğuk algınlığı veya grip gibi virüslerin yol açtığı enfeksiyonları tedavi etmemektedir.
- TYGEPOL kullanırken kendinizi iyi hissetseniz bile hekiminizin tavsiyede bulunduğu sürece kullanmanızda fayda vardır. Zira enfeksiyon tamamen bitmeden de rahatsızlıklarınızda düzelmeler görülebilir.
- Bu ilacın kullanımı doğum kontrol ilaçlarının etkisini azaltmaktadır. İstenmeyen bir gebelik olmaması için hormonal olmayan ikinci bir doğum kontrol metodu ile korununuz.
- TYGEPOL, ishale sebep olabilir. Eğer sulu veya kanlı ishaliniz var ise acilen hekimle irtibata geçmelisiniz. Çünkü bu durum yeni bir enfeksiyonun belirtisi olabilir. Hekiminiz söylemedikçe ishali durdurmak için herhangi bir ilaç almayınız.
- Eğer karaciğer rahatsızlığınız var ise; TYGEPOL ile tedaviye başlamadan önce muhakkak hekiminize durumunuzu anlatınız. İlacı güvenli bir şekilde kullanabilmeniz için doz ayarlamalarına ihtiyaç duyabilirsiniz.
- Eğer pıhtılaşmayı önleyici ilaçla tedavi görüyorsanız; TYGEPOL ile tedaviye başlamadan önce hekiminize bunu söylemelisiniz.
- TYGEPOL , 18 yaşından küçük hastalara verilmemelidir. Çocukların dişlerinde kalıcı sararma veya grileşme olabilir.
- TYGEPOL kullanırken güneş ışınlarına ve yapay UV ışınlarına maruz kalmaktan kaçınınız. Bu ilaç cildinizi güneşe karşı daha duyarlı hale getirebilir ve güneş yanıklarına sebep olabilir. Dışarı çıkmanız halinde koruyucu giysiler giyiniz.
- TYGEPOL, sersemlik veya baş ağrısı ortaya çıkabilir. Eğer ilacı kullanırken bu istenmeyen etkiler görülüyorsa makine ve araç kullanmayınız.
- TYGEPOL, şeker hastalığına bağlı ayak enfeksiyonunu tedavi etmemektedir.
- Gebelikte ve emzirme dönemlerinde hekime danışılmadan TYGEPOL kullanılmamalıdır.Doğmamış bebek ve emzirilen bebek için zararlı olabilir.
TYGEPOL 50 mg I.V. infüzyonluk çözelti için liyofilize toz’un Kullanım Şekli :
- Hekiminiz TYGEPOL ilacı nasıl reçete ettiyse o şekilde uygulamanız gerekmektedir. Tedavi süresince lütfen hekimin direktiflerine uyunuz.
- TYGEPOL intravenöz infüzyon yoluyla kullanılır. İnfüzyon süresi yaklaşık 30-60 dakika arasında olmalıdır.
- TYGEPOL, 100 mg başlangıç dozundan sonra 12 saatlik arayla 50 mg şeklinde kullanılır.
- Komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonlarda tavsiye edilen kullanma süresi 5 ila 14 gün; toplum kökenli bakteriyel pnömonide tavsiye edilen kullanma süresi 7 ila 14 gündür.
- TYGEPOL kullanım süresi, enfeksiyonun şiddeti ve bulunduğu vücut bölgesi ile hastanın klinik ve bakteriyolojik seyrine göre belirlenmelidir.
TYGEPOL 50 mg I.V. Flakon’un Olası Yan Etkileri
- TYGEPOL ile tedavi görürken karın ağrısı, nefes almada zorluk, şok, kurdeşen, yüzde, dudaklarda , dilde ve boğazda şişlik durumunda acilen hekime haber verilmelidir.
- Çok yaygın : ishal, bulantı, kusma.
TYGEPOL 50 mg I.V. Flakon’un Saklanması
- TYGEPOL ilacı, 25 dereceden düşük oda sıcaklığında saklamalısınız. Rekonstitüe edilmiş solüsyon berrak, sarı ya da turuncu renginde olmalıdır; bu renk oluşmamışsa solüsyon kullanılmayıp atılmalıdır.
- TYGEPOL uygulanım için hazırlandıktan sonra, oda sıcaklığında (25˚C) 24 saate kadar (flakonda 6 saate kadar, IV torbada geri kalan 18 saat boyunca), buzdolabında ise (2-8˚C) 48 saat süreyle saklanabilir.
İlaç Etken Maddesi: Tigesiklin
İlaç Marka İsmi: TYGEPOL 50 mg I.V. infüzyonluk çözelti için liyofilize toz
İlacın ATC kodu ve farmakoterapötik grubu: J01AA12– Antienfektifler (sistemik), Sistemik antibakteriyel ilaçlar, Tetrasiklinler
İlacın ruhsat sahibi: POLİFARMA İLAÇ SANAYİ VE TİC. A.Ş.
Vakıflar OSB Mahallesi, Sanayi Caddesi, No:22/1 Ergene/TEKİRDAĞ
Tel: (0282) 675 14 04-Faks: (0282) 675 14 05
Üretici firma: AROMA İLAÇ SANAYİ LTD. ŞTİ.
Vakıflar OSB Mahallesi, Sanayi Caddesi, No:22/1 Kat:2 Ergene/TEKİRDAĞ
Tel: (0282) 675 10 06-Faks: (0282) 675 14 05
TYGEPOL, sırasıyla; Antienfektifler, Sistemik Antibakteriyeller, Tetrasiklinler ve Tigecycline şeklinde sınıflandırılmış olup, J01AA12 ATC koduyla İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumundaki ruhsatlı ilaçlar arasında yer alır. Eczaneden normal reçeteyle temin edebileceğiniz TYGEPOL, POLİFARMA İLAÇ SANAYİ firmasının ürünüdür. TYGEPOL için kısa bilgilendirme ve prospektüs belgeleri (Endikeleri, TYGEPOL ne ilacıdır; TYGEPOL ‘e başlamadan önce uyulması gerekenler, TYGEPOL dozajı; kullanımının emziren veya hamile olanlarda uygun olup olmadığı; etkileşme, sakıncaları; faydaları, saklama koşulları; TYGEPOL kullanım şekli; TYGEPOL yan etki, istenmeyen-yan etkilerde yapılacaklar ve tavsiyeler vb. TYGEPOL ile ilgili bilinmesi gereken hususlar)
TYGEPOL 50 mg I.V. Flakon’a ait kullanım talimatı( ilaç prospektüsü)
TYGEPOL 50 mg I.V. Flakon prospektüsü (kullanma talimatı)
TYGEPOL 50 mg I.V. Flakon’un kısa ürün bilgilendirmesi
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ:
Etkin madde:Tigesiklin’dir.
Her bir TYGEPOL flakon intravenöz infüzyon için 50 mg liyofilize tigesiklin tozu içerir.
Kullanım için hazırlandığında, çözelti 10 mg/ml tigesiklin içermektedir.
Yardımcı maddeler: pH ayarlamak için gerektiği kadar Sodyum hidroksit, Maltoz, Enjeksiyonluk su ve Hidroklorik asitz.
3. FARMASÖTİK FORMU:Turuncu renkte liyofilize toz, İntravenöz infüzyon çözeltisi için konsantre toz, steril.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik Endikasyonlar
TYGEPO Flakon, yalnızca diğer alternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği
durumlarda kullanılmalıdır.
TYGEPOL yetişkinlerde aşağıda belirtilen enfeksiyonların tedavisinde endikedir:
– Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) da dahil komplike deri ve deri yapısı
enfeksiyonları
– Komplike intraabdominal enfeksiyonlar
– Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar dahil Streptococcus pneumoniae (penisiline duyarlı
izolatlar), Haemophilus influenza (beta laktamaz negatif izolatlar) ve Legionella
pneumophila’nın neden olduğu toplum kökenli bakteriyel pnömoni.
TYGEPOL diyabetik ayak enfeksiyonu tedavisinde endike değildir(bkz. Bölüm5.2).
TYGEPOL’ün diyabetik ayak enfeksiyonu tedavisinde non-inferior olduğunu göstermek için
yapılan klinik çalışma başarısız olmuştur.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:
Intravenöz yol ile uygulanır; 100 mg başlangıç dozundan sonra 12 saatte bir 50 mg şeklinde
kullanılır.
Komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonların
tedavisinde önerilen tedavi süresi 5-14 gündür. Toplum kökenli bakteriyel pnömoni için
önerilen tedavi süresi 7-14 gündür. Tedavinin süresi, enfeksiyonun şiddeti ve bulunduğu vücut
bölgesi ile hastanın klinik ve bakteriyolojik seyrine göre belirlenmelidir.
TYGEPOL intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İnfüzyon süresi yaklaşık 30-60 dakika
arasında olmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir doz
ayarlaması gerekmez
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez
(Child Pugh A ve Child Pugh B). İleri derecede karaciğer yetmezliği olanlarda (Child Pugh C),
TYGEPOL dozu, 100 mg’lık başlangıç dozundan sonra her 12 saatte bir 25 mg’a
düşürülmelidir. İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar, dikkatli bir şekilde tedavi
edilmeli ve tedavi yanıtı monitörize edilmelidir.
Pediyatrik popülasyon:
TYGEPOL dişlerde oluşabilecek renk değişikliklerinden dolayı 8 yaşından küçük çocuklarda
kullanılmamalıdır. 18 yaşından küçük çocuklarda ise TYGEPOL’ün güvenlilik ve etkililiği
belirlenmemiş olduğundan bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).
4.3 Kontrendikasyonlar
TYGEPOL Flakon, tigesikline veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene karşı aşırı hassasiyeti olduğu
bilinen hastalarda kontrendikedir.
Tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere karşı aşırı hassasiyeti olan hastaların tigesikline karşı da aşırı
hassasiyeti olabilir.
4.4 TYGEPOL için özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Faz 3 ve 4 klinik çalışmalarda karşılaştırma ajanına göre tigesiklin tedavisi gören
hastalarda tüm nedenleri kapsayan mortalite oranlarında artış gözlenmiştir. %0,6
(%95 CI, 0,1, 1,2) mortalite risk farkı nedeni belirlenememiştir. TYGEPOL yalnızca
diğer alternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda
kullanılmalıdır.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Çalışmalar sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
Bir ilaç etkileşim çalışmasında tigesiklin (100 mg’ın ardından her 12 saatte bir 50 mg) ve
digoksin (0,5 mg’ın ardından 24 saatte bir 0,25 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanmıştır.
Tigesiklin, digoksinin Cmaks’ında hafif (%13) düşüşe yol açmış fakat EAA (Eğri altında kalan
alan) ya da klirensini etkilememiştir. Cmaks’daki bu ufak değişiklik, EKG interval
ölçümlerindeki değişiklikler ile de gösterildiği üzere, digoksinin kararlı-durum
farmakodinamiğini değiştirmemiştir. Tigesiklinin önerilen dozu yetişkin sağlıklı gönüllülere
uygulandığında digoksinin klirensini (0,5 mg’ı takiben günlük 0,25 mg) veya emilim
hızı/kapsamını etkilemez. Ayrıca, digoksin de tigesiklinin farmakokinetik profili üzerinde
herhangi bir etkiye yol açmamıştır. Bu nedenle, tigesiklinin digoksin ile birlikte kullanıldığı
durumlarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
Sağlıklı gönüllülere tigesiklin (100mg ve ardından her 12 saatte bir 50 mg) ile varfarinin (25
mg tek doz) birlikte uygulanması ile R-varfarin ve S-varfarin klirenslerinde, sırasıyla, % 40 ve
% 23 azalma, Cmaks değerinde sırasıyla % 38 ve % 43 artma ve EAA’de ise, sırasıyla, % 68 ve
% 29 artış meydana gelmiştir. Bu etkileşim mekanizması henüz aydınlatılmamıştır.
Tigesiklin, varfarinin INR (International normalized ratio, PT) üzerine etkilerini önemli
düzeyde değiştirmemiştir. Ayrıca varfarin, tigesiklinin farmakokinetik profilini
değiştirmemiştir
Tigesiklinin varfarin ile birlikte uygulandığı hallerde, protrombin zamanı ya da uygun olan bir
başka antikoagülasyon testi ile monitorizasyon yapılması uygun olur. Varfarin tigesiklin
farmakokinetik profilini etkilememiştir.
İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalarda, sitokrom P450 (CYP)
izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılığıyla gerçekleşen metabolizmaların
tigesiklin ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Bu nedenle tigesiklinin, bu enzimlerle metabolize
olan diğer ilaçların metabolizmalarını değiştirmesi beklenmez.
Ayrıca, tigesiklin kapsamlı olarak metabolize olmadığı için, bu izoformları inhibe eden ya da
uyaran ilaçların tigesiklinin klirensini etkilemeleri de beklenmemektedir. In vitro ortamda
tigesiklin CYP450 enziminin ne kompetitif inhibitörü ne de geri dönüşümsüz inhibitörüdür.
In vitro çalışmalarda tigesiklin ile diğer sık kullanılan antibiyotik sınıfları arasında antagonizma
gözlenmemiştir.
Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkinliğini azaltabilir.
Bir in vitro çalışmaya göre tigesiklin bir P-gp substratıdır. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol
veya siklosporin) veya P-gp indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması
tigesiklinin farmakokinetiğini etkileyebilir.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi: D’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun ve etkili bir doğum kontrol yöntemi
kullanmalıdır.
Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkinliğini azaltabilir.
Gebelerde tigesiklin kullanımına dair hiçbir veri yoktur ya da sınırlı miktarda veri vardır.
Hayvan deneylerinin sonuçları, TYGEPOL’ün üreme toksisitesine sebep olduğunu göstermiştir
(Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Yüksek kalsiyum
döngüsü ile dokulardaki zenginleşmeye ve kalsiyum şelat kompekslerinin oluşumuna bağlı
olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklerde bilindiği gibi tigesiklin hamileliğin ikinci yarısında ve
8 yaşından küçük çocuklarda kullanıldığında kalıcı diş hasarı (renk değişimi ve mine
bozukluğu) ve fetüste osifikasyon prosesinde gecikmeye sebep olabilir. TYGEPOL gebelikte,
klinik durum tigesiklin ile tedavi gerektirmedikçe kullanılmamalıdır.
Tigesiklin, doğum öncesi ve sırasında kullanılmak üzere araştırılmamıştır. TYGEPOL gerekli
olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut
farmakodinamik/toksikolojik veriler sütte tigesiklin/metabolitlerin atılımını göstermiştir (Bkz.
Bölüm 5.3). Bu risk yenidoğanlar/bebekler için göz ardı edilemez. Emzirmenin kesilmesi veya
çocuğun emzirilmesinin yararı ve kadının tedavisinin yararı dikkate alınarak tigesiklin
tedavisinden vazgeçilmesine/bırakılmasına karar verilmelidir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TYGEPOL baş dönmesine yol açabilir ve bu nedenle araç veya makina kullanma yeteneğini
bozabilir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Tigesiklin ile bildirilen yan etkiler klinik çalışmaları ve pazarlama sonrası deneyimleri
içermekte olup aşağıda listelenmiştir.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın
(≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok
seyrek (<1/10000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Tigesiklin ile elde edilen pazarlama sonrası deneyimler spontan raporlardan elde edilmiş olup
sıklıkları tahmin edilememektedir. Bu yüzden bilinmiyor olarak sınıflandırılmışlardır.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın: Pnömoni, abse, enfeksiyonlar, sepsis/septik şok
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Yaygın: Aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama (aPTT), protrombin zamanında
uzama (PT)
Yaygın olmayan: Trombositopeni, enternasyonal normalize oranda (INR) artma
Bilinmiyor: Hipofibrinojenemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Bilinmiyor: Anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar.* (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın: Bilirubinemi, hipoglisemi, hipoproteinemi
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş dönmesi
Vasküler hastalıklar:
Yaygın: Flebit
Yaygın olmayan: Tromboflebit
Gastrointestinal hastalıkları:
Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare
Yaygın: Karın ağrısı, anoreksi, dispepsi
Yaygın olmayan: Akut pankreatit
Hepato-biliyer hastalıkları:
Yaygın: Serum aspartat aminotransferaz (AST) yüksekliği, serum alanin aminotransferaz
(ALT) yüksekliği, hiperbilirubinemi.
Yaygın olmayan: Sarılık, karaciğer hasarı (çoğunlukla kolestatik)
Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği* (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları:
Yaygın: Kaşıntı, döküntü
Bilinmiyor: Steven – Johnson sendromu dahil ciddi deri reaksiyonları*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Baş ağrısı, anormal doku iyileşmesi, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları
Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde inflamasyon, ağrı, ödem ve flebit.
Araştırmalar:
Yaygın: Serumda amilaz yükselmesi, kan üre azotunda yükselme (BUN).
*Pazarlama sonrası yaşanan advers reaksiyonlar
Antibiyotik sınıf etkileri:
Hafif düzeyden yaşamı tehdit edici boyutlara kadar değişik düzeylerde psödomembranöz kolit.
(bkz. Bölüm 4.4)
Mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmalarda çoğalma (bkz. Bölüm 4.4).
Tetrasiklin sınıf etkileri:
Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzemektedir.
Tetrasiklin sınıfına özgü advers reaksiyonlar arasında fotosensitivite, psödotümör serebri,
pankreatit ve anti anabolik etki (kan üre azotunda (BUN) yükselme, azotemi, asidoz,
hiperfosfatemi) bulunmaktadır(bkz. Bölüm 4.4).
Tigesiklin, diş gelişimi sırasında kullanıldığında dişlerde kalıcı renk değişikliğine neden olabilir
(bkz. Bölüm 4.4).
Faz 3 ve 4 komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal
enfeksiyonların klinik çalışmalarında, enfeksiyonla ilgili ciddi advers etkiler, tigesiklin ile
tedavi gören hastalarda karşılaştırma ajanına göre daha sık rapor edilmiştir (%7,1’e karşılık
%5,3). Sepsis/septik şok açısından karşılaştırma ajanı (%1,1) ile tigesiklin (%2,2)
karşılaştırıldığında belirgin bir fark gözlenmiştir.
9/20
AST ve ALT anormallikleri tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda tedaviden sonra,
karşılaştırıldığı ilacı kullanan hastalarda ise tedavi sırasında, daha sık görülmüştür.
Karşılaştırma ilacı kullanılan 13 adet faz 3 ve faz 4 çalışmalarının toplu analizinde, tigesiklin
alan hastaların %2,4’ünde (54/2216) ve karşılaştırma ilaçları alan hastaların %1,7’sinde
(37/2206) ölüm bildirilmiştir.
Bu çalışmaların birleştirilmiş analizinde karşılaştırma ilacı alan hastalar ile tigesiklin alan
hastalar arasında tüm ölüm sebeplerinin risk farkı %0,9 (%95 CI 0,1, 1,8) olarak bulunmuştur.
Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlı rastgele etki modeline göre, tigesiklin
ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasında tüm ölüm sebeplerine bağlı düzeltilmiş
risk farkı %0,6 (%95 CI, 0,1, 1,2) olmuştur.
Tigesiklin ile karşılaştırma ajanı arasında enfeksiyon tipine göre önemli bir farklılık
gözlenmemiştir. Konu ile ilgili olarak dengeli sonuçların elde edilmeme nedeni
tanımlanamamıştır. Genel olarak ölümler, altta yatan komorbidite veya enfeksiyonun
kötüleşmesi ya da komplikasyonları sonucu meydana gelmiştir.
Tigesiklin tedavisi sırasında en sık bildirilen acil tedavi gerektiren advers reaksiyonlar bulantı
%26 (%17’si hafif, %8’i orta şiddette, %1’i şiddetli) ve kusma %18 (%11‘i hafif, %6’sı orta
şiddette, %1’i şiddetli) olmuştur. Bulantı ve kusma genellikle tedavinin başlangıcında (1.-2.
günlerde) ortaya çıkmıştır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyel ilaçlar, Tetrasiklinler
ATC kodu: J01AA12
Etki mekanizması:
Tigesiklin, bakterilerde ribozomların 30S alt ünitesine bağlanarak amino-acyl tRNA
moleküllerinin ribozomun A bölgesine girmesini bloke eder ve protein translasyonunu inhibe
eder. Bu, uzayan peptid zincirine aminoasit moleküllerinin girişini engeller. Buna ek olarak
tigesiklin, ribozomal korunma ve efluks gibi iki önemli tetrasiklin direnç mekanizmasına karşı
gelme özelliğine sahiptir. Bu nedenle tigesiklinin, geniş bir bakteriyel patojen spektrumuna
karşı in vitro ve in vivo etkinlik gösterdiği ortaya konmuştur. Enterobacteriaceae’larda
tigesiklin ile minosikline dirençli suşlar arasında efluks pompasına bağlı çoklu ilaç direnci
(MDR) gösterilmiştir.
Tigesiklin ile diğer birçok antibiyotik arasında hedef bazlı çapraz direnç gözlemlenmemiştir. In
vitro çalışmalarda, tigesiklin ile sık kullanılan diğer antibiyotikler arasında herhangi bir
antagonist etkiye rastlanılmamıştır.
Tigesiklin Proteeae ve Pseudomonas aeruginosa’nın kromozomal olarak kodlanmış çoklu ilaç
efluks pompasına duyarlıdır. Proteeae ailesi patojenleri (Proteus spp., Providencia spp., ve
Morganella spp.) Enterobacteriaceae’ın diğer türlerine nazaran genellikle tigesikline karşı
daha az duyarlıdır. Her iki gruptaki duyarlılığın azalması spesifik olmayan AcrAB çoklu ilaç
efluks pompasının fazla ekspresyonuna bağlanmaktadır. Acinetobacter baumannii’de
duyarlılığın azalması AdeABC efluks pompasının fazla ekspresyonuna bağlanmaktadır.
Tigesiklin genellikle bakteriostatik olarak değerlendirilmektedir. Minimum inhibitör
konsantrasyonun (MİK) 4 katı konsantrasyonda tigesiklin ile Enterococcus suşları,
Staphylococcus aureus ve Escherichia coli’ye karşı koloni sayımında 2-log azalma
görülmektedir. Neisseria gonorrhea’ya karşı tigesiklin ile kısmi bakterisidal etki ve 3-log
azalma gözlemlenmiştir.
Tigesiklin ayrıca, S. pneumoniae, H.influenzae ve L.pneumophila gibi yaygın solunum yolu
suşlarına karşı bakterisidal etki göstermiştir.
Mümkün olduğu takdirde, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, yerel hastaneler ve uygulama
alanlarında kullanılan antimikrobiyal ilaçlara ait kümülatif in vitro duyarlılık test sonuçlarını,
nozokomiyal ve toplum kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodik raporları
hekimlere sunmalıdır. Bu raporlar, hekimlerin en etkili antimikrobiyal ilacı seçmelerinde
yardımcı olacaktır.
Avrupa Komitesi Antimikrobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) tarafından yayınlanan minimum
inhibe edici konsantrasyon (MİK) eşik değerleri aşağıdaki gibidir.
Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/L ve R > 0,5 mg/L
S. pneumoniae dışında Streptococcus spp. S ≤ 0,25 mg/L ve R > 0,5 mg/L
Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/L ve R > 0,5 mg/L
Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/L ve R > 2 mg/L
(^)Tigesiklin Proteus, Providencia, ve Morganella spp. karşı azalmış in vitro aktiviteye
sahiptir.
Anaerobik bakteriler için polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonlarda klinik olarak etkililik
kanıtları olmakla birlikte MİK değerleri, farmakokinetik/farmakodinamik PK/PD verileri ve
klinik çıktılar arasında bir kolerasyon yoktur. Bu yüzden duyarlılık eşik değeri verilmemiştir.
Bilinmelidir ki Bacteroides ve Clostridium cins organizmalar için MİK dağılımı geniş olup 2
mg/L tigesiklini aşan değerleri içerebilir.
11/20
Tigesiklinin enterekoklara karşı klinik etkililiği olduğuna dair sınırlı kanıt bulunmaktadır.
Bunun yanında klinik çalışmalarda polimikrobiyal intra abdominal enfeksiyonların tigesiklin
tedavisine yanıt verdiği gösterilmiştir.
Duyarlılık:
Edinilmiş direnç prevalansı coğrafik bölgelere göre ve belirli türler için zamana göre
değişkenlik gösterebilir; bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde dirençle ilgili
lokal bilgi bulunması çok önemlidir. Aşağıda yer alan bilgiler, mikroorganizmaların tigesikline
duyarlı olup olmayacağını belirlemeye yönelik tahmini bir kılavuz niteliğindedir.
Patojen
Gram pozitif aeroblar
Enterococcus türleri +
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus anginosus* (S. anginosus, S. intermedius ve S. constellatus dahil)
Streptococcus pyogenes*
Viridans grup streptococci
Gram negatif aeroblar
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*
Anaerob bakteriler
Clostridium perfringens+
Peptostreptococcus spp. +
Prevotella spp.
Kazanılmış direncin problem olabileceği türler
Gram negatif aeroblar
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia
Aeroblar
Bacteroides fragilis group†
Kalıtsal olarak dirençli organizmalar
Gram negatif aeroblar
Pseudomonas aeruginosa
*Klinik çalışmalarda gösterilen aktivitenin tatmin edici olduğu şeklinde değerlendirilen türleri belirtmektedir.
+ Bölüm 5.1’e bakınız, eşik değerleri yukarıdadır.
5.2 Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Tigesiklin intravenöz yolla uygulanır, dolayısıyla biyoyararlanımı %100’dür.
Dağılım:
Klinik çalışmalarda gözlemlenen konsantrasyonlarda (0,1-1,0 mcg/mL) tigesiklinin in vitro
plazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama %71-%89 arasındadır. Hayvan ve insanlar
üzerinde yapılan çalışmalar tigesiklinin dokulara hızlı bir şekilde dağıldığını ortaya koymuştur.
14C-tigesiklinin tek doz veya çoklu dozlar halinde verildiği sıçanlarda, radyoaktivitenin birçok
dokuya iyi bir şekilde dağıldığı, en fazla tutulum olan bölgelerin ise kemik, kemik iliği, tükürük
bezleri, tiroid bezi, dalak ve böbrekler olduğu görülmüştür. İnsanlarda tigesiklinin kararlı
durum dağılım hacmi ortalama 500-700 l (7-9 l /kg )‘dır ve bu değerler, tigesiklinin insanlarda
plazma dışında dokulara yaygın bir şekilde dağıldığının bir ifadesidir.
Tigesiklinin kan-beyin bariyerini geçebildiğine dair veri bulunmamaktadır.
100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg tigesiklin verilen bir klinik farmakoloji
çalışmasında 30 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin Cmaks değeri 866±233
ng/ml 60 dakika infüzyon için kararlı durum serum tigesiklin Cmaks değeri ise 634±97 ng/ml’dir.
Kararlı durum EAA0-12 saat değeri 2349±850 ng.s/ml’dir. Sağlıklı deneklerde tigesiklinin
spesifik dokular veya vücut sıvılarındaki kararlı durum farmakokinetik profili, iki ayrı
çalışmada incelenmiştir. Bir bronkoalveolar lavaj çalışmasında, alveolar hücrelerde tigesiklinin
eğri altında kalan konsantrasyonu (EAA0-12 s ) 134 mcg.s/ml bulunmuştur ve bu değer, bu
hastalardaki serum EAA0-12 s ’in 78 katıdır.
Aynı çalışmada epitel doku sıvısındaki EAA0-12 s (2,28 mcg.s/ml) ise serum EAA0-12 s ‘den %
32 daha fazla bulunmuştur. Bir deri blister çalışmasında, blister sıvısında EAA0-12 s (1,61
mcg.s/ml) değerinin bu deneklerdeki serum EAA0-12 s değerlerinin yaklaşık % 26 altında olduğu
saptanmıştır.
Bir tek-doz çalışmasında doku ekstraksiyonu için elektif cerrahi ya da medikal prosedürler
uygulanacak hastalara bu işlem öncesinde 100 mg i.v. tigesiklin verilmiştir. Uygulamadan 4
saat sonra şu dokulardaki konsantrasyon ölçümü yapılmıştır: safra kesesi, akciğer, kolon,
sinoviyal sıvı ve kemik. Tigesiklin, seruma oranla safra kesesi (38 kat,6 hasta), akciğer (3,7 kat
5 hasta) ve kolon (2,3 kat 6 hasta)’ da daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmıştır. Bu dokularda,
tigesiklinin çoklu dozlarından sonraki konsantrasyonları ile ilgili çalışma yapılmamıştır.
Biyotransformasyon:
Ortalama olarak, tigesiklinin % 20’sinden azının atılımdan önce metabolize olduğu tahmin
edilmektedir. Sağlıklı erkek gönüllülerde, 14C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve
feçeste saptanan başlıca 14C işaretli materyal, tigesiklin olmuştur fakat her biri verilen dozun en
fazla %10’u kadar miktarlarda olmak üzere, bir glukronid (N-asetil metaboliti) metaboliti ve
tigesiklin epimeri de bulunmuştur.
İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalarda, sitokrom P450 (CYP)
izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılığıyla gerçekleşen metabolizmaların
tigesiklin ile kompetitif inhibisyon ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Ayrıca tigesiklin
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A inhibisyonunda NADPH’e bağımlılık göstermemiş
olup bu durum CYP enzimlerinin mekanizma bazlı inhibisyonunun olmadığı hakkında fikir
vermiştir.
Eliminasyon:
14C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feçeste total radyoaktivitenin saptanması,
verilen dozun % 59’unun safra/feçes, % 33’ünün ise idrarla atıldığını göstermektedir. Genel
olarak tigesiklinin primer atılım yolu ve şekli, değişmemiş tigesiklin halinde safra yolu ile
atılımdır. Değişmemiş haldeki tigesiklinin glukuronidasyonu ve idrarla atılımı sekonder
yollardır.
Tigesiklinin toplam klirensi intravenöz infüzyon sonrası 24 L/s’dir. Renal klirens toplam
klirensin %13’üdür. Tigesiklin bireyler arası çeşitliliğin yüksek olmasına rağmen 42 saatlik
çoklu dozdan sonra serumdan ortalama terminal yarılanma ömrü ile polieksponansiyel
eliminasyon gösterir.
P-gp’yı aşırı üreten hücre hattının kullanıldığı bir in vitro çalışmaya göre tigesiklin bir P-gp
substratıdır. P-gp aracılı taşımanın tigesiklinin in vivo eğilimine potansiyel katkısı
bilinmemektedir. P-gp inhibitörleri (örn. ketakonazol veya siklosporin) veya P-gp
indükleyicileri (örn. rifampisin) ile birlikte kullanılması tigesiklinin farmakokinetiğini
etkileyebilir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.2 Geçimsizlikler
Aşağıda belirtilen ilaçlar, TYGEPOL ile aynı setten eşzamanlı olarak verilmemelidir:
Amfoterisin B, amfoterisin B likit kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol.
Uygun intravenöz solüsyonları şunlardır: enjeksiyon için 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür
solüsyonu (USP) enjeksiyon için 50 mg/ml ( %5) dekstroz solüsyonu (USP) ve Laktatlı Ringer
enjeksiyonu (USP). TYGEPOL, %0,9 sodyum klorür (USP) veya %5’lik dekstroz solüsyonu
(USP) ile birlikte uygulandığında aşağıda belirtilen ilaç ya da çözeltiler ile aynı setten
verilebilir:
Amikasin, dobutamin, dopamin HCl, gentamisin, haloperidol, Laktatlı Ringer solüsyonu,
lidokain HCl, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperasilin/tazobaktam (EDTA
formülasyonu), propofol, ranitidin HCl, teofilin.
6.3 TYGEPOL’ün raf ömrü: 24 aydır.
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler: TYGEPOL’ü 25˚C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Rekonstitüe edilmiş solüsyon berrak, sarı ya da turuncu renginde olmalıdır; bu renk
oluşmamışsa solüsyon kullanılmayıp atılmalıdır.
Rekonstitüe edildiğinde, tigesiklin oda sıcaklığında (25˚C) 24 saate kadar (flakonda 6 saate
kadar, I.V. torbasında geri kalan 18 saat boyunca) saklanabilir.
Alternatif olarak 9 mg/ml (% 0,9)’luk enjeksiyon için sodyum klorür solüsyonu veya 50 mg/ml
(% 5)’lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu ile karıştırılan tigesiklin rekonstitüe edilen
solüsyonun I.V. torbasına ivedilikle aktarılmasını takiben buzdolabında 2-8˚C’de 48 saat
süreyle saklanabilir.
Kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği: 10 flakonluk ambalajlarda,renksiz Tip I cam flakonlar
TYGEPOL ruhsatı, POLİFARMA İLAÇ SANAYİ VE TİC. A.Şti’ne aittir.
Ayrıca dex forte ilacı hakkında bilgi edinebilirsiniz..