FLUZAMED 200 mg Kapsül
Endikasyon Bilgisi :
İlacın etken maddesi Flukonazol’dur. FLUZAMED 200 mg Kapsül, mantarların büyümelerini çoğalmalarını engelleyen bir ilaçtır. Mayalar ve mantarların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisi için uygundur. FLUZAMED, ağız, boğaz, yemek borusu, akciğer, idrar yolları ve kan dolaşımı gibi vücudun çeşitli bölgelerinde oluşan mantarların sebep olduğu enfeksiyonlar ile deri enfeksiyonlarının (ayak ve el mantarı gibi) tedavisinde; vajinal bölgede oluşan mantar enfeksiyonları tedavisinde ve nüksünün önlenmesinde; kandidiyal balanit (penis baş bölgesi iltihabı) tedavisinde; AIDS li hastalarda ve kemik iliği nakli geçiren veya kanser tedavisi gören hastalarda mantar enfeksiyonlarının tedavisinde ve önlenmesinde; Cryptococcus’dan kaynaklanan bir enfeksiyonun (AİDS hastalarında) tekrarlamasının önlemesinde ve bağışıklık sistemi düzgün çalışmayan hastaların bir mantar enfeksiyonu kapmasını önlemek için kullanılır.
FLUZAMED 200 mg Kapsül Hakkında Bilinmesi Gereken Hususlar :
- İlacın etken maddesine karşı bir alerjiniz var ise; kullanmanız önerilmez.
- Eğer böbrek veya karaciğer hastalığınız var ise ya da herhangi bir kalp ritim bozukluğu, kişisel veya aile geçmişinde uzun QT sendromu durumlarından herhangi bir ya da bir kaçı var ise; kullanmadan önce hekiminiz bilgilendirmeniz gerekmektedir. İlacı güvenli bir şekilde kullanabilmeniz için doz ayarlamalarına ve spesifik testlere ihtiyaç duyulabilir.
- Eğer mide rahatsızlığı için sisaprid ya da alerji tedavisi için astemizol veya terfenadin kullanıyor iseniz; kalp ritim bozukluğu ilacı olan kinidin etken maddeli bir ilaç alıyorsanız veya şizofreni hastalığı için pimozid kullanıyor iseniz; bu ilaçlardan herhangi biriyle FLUZAMED kapsül kullanmayınız.
- FLUZAMED’e başladıktan hemen sonra iyileşme belirtileri görülebilir. Hekiminizin reçetede belirttiği kullanma süresini dikkate alınız. Çünkü enfeksiyon tamamen temizlenmeden de iyileşmeler görülebilir.
- FLUZAMED, düşünce ve reaksiyonlarınızı bozabilecek yan etkilere sahip olduğundan, makine veya araba kullanmak gibi dinç ve uyanık olmayı gerektiren aktivitelerde dikkatli olunuz.
- Hamileyseniz veya ilacın kullanımı sırasında hamile kalmayı planlıyorsanız, doktorunuza durumu söylemelisiniz. Hamileyken FLUZAMED kullanımı, doğmamış bebeğe zarar verebilir.
- FLUZAMED , emzirme döneminde anne sütüne geçer ve emzirilen bebeğe zarar verebilir.
FLUZAMED 200 mg Kapsül’ün Kullanım Şekli :
- Doktorunuz bu ilacı nasıl reçete ettiyse o şekilde kullanmanız gerekmektedir. Tedavi süresince lütfen doktorunuzun direktiflerine uyunuz.
- İlacın her dozunu bir bardak dolusu su ile birlikte alınız.
İlacın Olası Yan Etkileri :
- FLUZAMED kullanırken, nefes almada güçlük, kurdeşen, yüzde , dudaklarda , dilde ve boğazda şişlik gibi bir durumda doktorunuzu bilgilendiriniz.
- FLUZAMED yan etki: Mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, gaz, baş ağrısı ve deride döküntü yaygın yan etkilerdir.
İlaç Etken Maddesi: Flukonazol
İlaç Marka İsmi: FLUZAMED 200 mg Kapsül
FLUZAMED 200 mg, sırasıyla; Antienfektifler, Sistemik Antimikotikler, Triazol türevleri ve flukonazol şeklinde sınıflandırılmış olup, J02AC01 ATC koduyla İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumundaki ruhsatlı ilaçlar arasında yer alır. Eczaneden normal reçeteyle temin edebileceğiniz FLUZAMED, WORLD MEDİCİNE İLAÇ SANAYİ firmasının ürünüdür.
FLUZAMED 200 mg Kapsül’e ait kullanım talimatı (ilaç prospektüsü)
FLUZAMED 200 mg Kapsül'e ait kullanım talimatı (ilaç prospektüsü)
FLUZAMED 200 mg Kapsül’ün kısa ürün bilgisi
Etkin madde: 200 mg Flukonazol
Yardımcı maddeler: Lakloz monohidrat 166.6640 mg, Sodyum lauril sülfat 2’2680 mg
FARMASÖTİK FORM: Kapsül.
Beyaz renkli toz içeren, opak beyaz renkli gövde ve opak açık yeşil kapaklı kapsül.
Terapötik endikasyonlar
Kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir. Fakat bu sonuçlar mevcut olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.
FLUZAMED, aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:
• Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonları dahil olmak üzere kriptokokkoz. AİDS’li hastalar, organ nakli yapılmış veya immünosupresyonun diğer sebepleri olan veya nofinal bulunan hastalar tedavi edilebilir.
Flukonazol, AİDS’li hastalarda kriptokoksik hastalığın nüksünü önlemek için idame tedavisi olarak kullanılabilir.
• Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve yayılıcı (invazif) kandida enfeksiyonlarının diğer formları dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz. Bunlar periton, endokard, göz, akciğer ve idrar yolları enfeksiyonlarını kapsar. Habis hastalığı olan, yoğun bakım ünitelerinde yatan, sitotoksik veya immünosupresif tedavi gören veya kandida enfeksiyonlarına
predispoze edici diğer fakİörlerin bulunduğu hastalar tedavi edilebilirler.
•Mukozal kandidiyaz. Bunların arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan (noninvazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüri ve mukokütan ve kronik oral atrofik kandidiyaz (ağız içine yara yapan protezler) vardır. Normal veya bağışıklık fonksiyonları bozulmuş hastalar tedavi edilebilir.
•Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapi veya radyoterapi uygulaması sonucu fungal enfeksiyonlara predispoze olmuş hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde.
•immün sistemi yeterli hastalarda, koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz, sporotrikoz ve histoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Flukonazolun günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi Ve ciddiyetine bağlı olmalıdır. Tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedavi klinik parametreler veya laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğini belirtene kadar devam etmelidir. Yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonun nüksetmesine neden olur. Nüksü önlemek için;
AiDS’li ve kriptokoksik menenjit veya nükseden orofarenjeal kandidiyazlı hastalarda sıklıkla idame tedavi gerekir.
Doktor taraflndan başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki doz|ar uygulanabilir:
Yetişkinler
—Kriptokoksik menenjit veya diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlarda mutad doz, ilk gün 400 ffig, müteakiben günde bir defa 200-400 mg’dır. Kriptokok enfeksiyonlarında tedavi süresi, klinik ve mikolojik cevaba bağlı olmakla beraber, kriptokoksik menenjit için genellikle en az 6-8 haftadır. AİDS’li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tam bir primer tedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mg olmak üzere süresiz olarak uygulanabilir.
—Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve diğer yayılıcı (invazif) kandidal enfeksiyonlarda mutad ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg’dır. Klinik cevaba göre bu doz, günde 400 mg’a kadar yükseltilebilir. Tedavinin süresi klinik cevaba bağlıdır.
— orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-l4 gün süreyle günde bir defa 50 – 100 mg’dır. Bağışıkhk fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda gerekirse tedavi daha uzun süre devam ettirilir.
Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç, aşağıya baknız) mesela özofajit, yayılıcı olmayan (non-invazif) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria, mukokütan kandidiyaz vs., mutad etkili doz |4 – 30 gün süreyle verilen
günde 50-l00 mg’dır.
—Kandidiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungal enfeksiyon gelişmesi riskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg’dır. Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğin derin Veya uzun süreli nötropenisi olan hastalarda önerilen doz günde 1 kez 400 mg’dır. Flukonazol uygulaması, önceden tahmin edilen nötropeni başlangıcından bir kaç gün önce başlamalı ve nötrofil sayısı 1000/ mm3’ün üzerine
çıktıktan sonra 7 gün daha devam etmelidir.
—Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg’lık dozlar 2 yıla kadar gerekebilir. Tedavi süresi; koksidioidomikozda 11-24 ay, parakoksidioid1omikozda 2-17 ay, sporotrikozda 1-16 ay ve histop|azmozda 3- 17 ay arasında olmakla birlikte, her hasta için uygun süre seçilmelidir.
Uygulama şekli: FLUZAMED kapsül ağızdan alınır.
Flukonazol hem oral hem de, dakikada l0 ml aşmayacak hızda’ intravenöz infiizyon şeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. intravenöz yoldan oral yola geçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur.
Böbrek yetmezliği:
Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç seklinde itrah edilir. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg’hk bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:
Kreatinin Klerensi (ml/dak) Önerilen Doz Yüzdesi
>50 % 100
≤50 (diyalize tabi değil) % 50
Muntazam diyalize tabi hastalar Her diyaliz seansından sonra % 100
Karaciğer yetmezliği: Mevcut değil
Pediyatrik popülasyon : Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağhdır. Çocuklarda, günlük maksimum erişkin dozu aşılmamalıdır.
Flukonazol günde tek doz olarak verilir.
Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım: Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3 mg/kg gün’dür. Kararlı hal düzeylerine
(steady state) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6 mg /kg’lık yükleme dozu kullanılabilir.
Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın ciddiyetine bağlı olarak 6-|2 mg/kg/gün’dür.
AiDS’li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiye edilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg’dır.
Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonların önlenmesinde doz, nötropeninin süresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/gün olmalıdır (yetişkin dozuna bakınız).
(Renal fonksiyonları bozuk çocuklarda kullanım için, bkz. Böbrek yetmezliği). Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg’ı aşmamalıdır.
Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:
Yeni doğanlarda flukonazolun itrahı yavaştlr. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte bir verilmelidir. 3 ve 4 haftalık çocuklarda ise aynı doz 48 saatte bir verilmelidir.
iki haftaıık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır.
Geriyatrik popülasyon :
Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 mVdak) dozaj böbrek yetmezliği bölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.
4.3. Kontrendikasyonlar
FLUZAMED, bu ilaca, ilacın inert bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzerr azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.
Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadin konhendikedir. QT aralığını uzaltığı bilinen ve CYP3 A4 eıuimi aracılığıyla metabolize edilen sisaprid, astemizol, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendikedir.
4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır. Özellikle AiDS ve kanser gibi ciddi a|tta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda, flukonazol ile tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testi sonuçlarında anormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık ve tedaviyle ilişki belirsizdir. Çok nadiren, alffa yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve flukonazolun çoklu dozlarını alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarının potansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eş zamanlı ilaç almış veya hepatik nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikle ağır
tıbbi sorunları olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisite durumları gözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazol kesilmelidir.
Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve StevensJohnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AiDS’li hastalarda pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.
Günde 400 mg’dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir
Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralıglnın uzaması ile
ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzamasl ve torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar yapısal kalp hastalığı, elektrolit bozukluklar ve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıkları olan vakalardı.
Flukonazol ve QT uzamasl arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimde kullanılmalıdır:
– Konjenital veya belgelenmiş, edinilen QT uzaması
– Kardiyomiyopati – özellikle kalp yetmezliği var olduğunda
– Sinüs bradikardi
– Mevcut semptomatik aritmiler
. CY34A tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığını uzattığı bilinen eşzamanlı ilaç
-Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar
Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır
Flukonazol, potent 0YP}C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitortıdür. Flukonazolle ve CYPzCg ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir . Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri. Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün yardımcı madde olarak ayrıca sodyum lauril sülfat içerir. Ancak doza bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:
Sisaprid:
Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerinde
artışa ve QT aralığınm uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu vakaların çoğunda, hastaların aritmilere yatkın olduğu veya a|tta yatan ciddi rahatsızlıkları bulunduğu görülmektedir; ayrıca, rapor edilen olaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaç etkileşimi arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazol alan hastalarda sisaprid ile birlikte tedavi kontrendikedir.
Terfenadin:
Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme çalışmaları yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg’lık flukonazol dozuyla
yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400 mg veya daha faz|a dozlatda flukonazol alımı beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol kullanıml kontrendikedir.
Günde 400 mg’dan az flukonazol doz|arı ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir. Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmiş palpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; bu vakalarda rapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti
nedeniyle, terfenadinin flukonazol ile kombinasyon halinde alınmaması önerilmektedir.
Astemizol:
Flukonazolün astemizolle eszamanlı uygulaması, astemizol klerensini aza|tabi|ir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artıs, QT uzamaslna ve nadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanması kontrendikedir
Pimozid:
In vitro veya in vivo olarak incelenmediği halde, flukonazolün pimozid ile birlikte uygulanması, pimozid metabolizmasında inhibisyona yol açabilir. Pimozidin plazma konsantrasyonlarındaki artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazolün pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir.
Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:
Eritromisin:
Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) Ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.
Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerekir:
Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi
Hidroklorotiazid:
Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu doz|arda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyeleri %40 artırmıştır. Bu sınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde bir değişiklik gerektirmez ise de uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.
Rifampisin:
Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %o20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.
Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi
Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoeıuiminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür.
Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer bileşiklerin plazmakonsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder.
Alfentanil:
Bir çalışmada, flukonazol|e eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde T½ uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etki mekanizması, flukonazolün CYP3A4’ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.
Amitriptilin, nortriptilin :
Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptiliıı/nortriptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.
Amfoterisin B:
Flukonazol ve amfoterisin B’nin enfekte, normal ve bağışık|ığı zaylflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir: C. albicans ile sistemik enfeksiyonda küçük, ek antifungal etki, Cryptococcus neoformans ile intrakranital enfeksiyonda etkileşim olmaması ve A. fumigatus ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu klinik çalışmalarda elde edilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.
Antikoagulanlar:
Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombin zamanlnl artırdı (% 12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ile varfarinin birlikte kullanımda, protrombin Zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Kumarin tipi antikoagulan alan hastalarda
protrombin Zamanl dikkatlice takip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.
Azitromisin:
l8 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.
Benzodiazepinler (Kısa etkili):
Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolamın konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki, flukonazolun oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha belirgin olarak görünmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde beıuodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.Flukonazol,triazolam (tek doz) eğri altı alanı (EAA) düzeyini yaklaşık %50, Cmax, düzeyini %20-32, t12 düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25-50 oranında artırır . triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.
Karbamazepin:
Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde o/o30’luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyon ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.
Kalsiyum kanal blokerleri:
Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemik maruziyetini arhrma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.
Selekoksib:
Flukonazol (günde 200 mg) Ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla o/o68 ve %l34 oranında artmıştır. Flukonazol ile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.
Siklosporin:
Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan bir kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolun siklosporin seviyelerini yavaş bir şekilde artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğer çoklu doz çalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazol siklosporin düzeylerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu ve EAA diizeyini anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.
Siklofosfamid:
Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, Serum bilirubin Ve serum kıeatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin Ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.
Fentanil:
Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanil eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.
Halofantrin:
Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofanttin plazma konsantrasyonunu artırabilir.
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:
Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati Ve rabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.
Losartan:
Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin Il-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmaslnı inhibe eder. Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.
Metadon:
Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.
Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:
Flurbiprofenin C max ve EAA dizeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve % 81 oranında artmıştır. Benzer şekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+) -ibuprofen] C Ve EAA düzeyi sırasıyla o/o 15 ve %82 oranında artmıştır. Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAiD’lerin (öm. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. NSAiD’lerin advers oIaylar ve toksisite açısından sık izlenmesi önerilnıektedir. NSAİD’lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.
Oral kontraseptifler:
Kombine oral kontraseptiflerle biılikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgesffel eğri altında kalan alanı sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasında her iki hormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulanan bir çalışmada, etinil östradiol ve noretindron esi altı alanı (EAA) sırasıyla % 24 ve % 13 oranlarında artmıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olmasl beklenmemektedir.
Endojen steroid:
Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veya ACTH tarafından stimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamh bir etkisi yoktıır.
Fenitoin:
Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.
Prednizon:
Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.
Rifabutin:
Flukonazol, rifabutin ile birlikte uygulandığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında % 80’e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluşfuğu bildirilmiştir Flukonazol ile rifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveit raporları mevcuttur. Flukonazol ve rifabutini beraber kullanan
hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Sakinaür:
Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık % 50, Cmax düzeyini ise yaklaşık %55 artıtır ve sakinavirin hepatik metabolizmaslnln CYP3A4 tarafindan inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık % 50 azaltır. Sakinavir dozunun ayarlanması
gerekebilir.
Sirolimus:
Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon, etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.
Sulfonilüreler:
Flukanozolün sağlıklı gönüllülerde oral sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzaffığı gösterilmiştir. Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat bir hipoglisemik epizod
ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.
Takrolimus:
Flukonazol, takrolimus metabolizmasının barsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlannı 5 katına kadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklik gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takıolimusu beraber kullanan hastalar dikkatle izlenmelidir
Teofilin:
Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün süreyle 200 mgflukonazol kullanımı, teofilinin ortalama plazma klerens hızında, o/o 18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullanan veya artmış teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında, teofilin
toksisitesi beliıtileri izlenmelidir Ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibi değiştirilmelidir.
Vinka alkaloidleri:
AraştırıImadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniyle nörotoksisiteye yol açabilir.
A Vitamini:
All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazon ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, MSS ile ilgili istenmeyen etkiler, psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.
Zidovudin:
Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin major metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmada; AIDS’li ya da ARC’li (AIDS ilişkili kompleks)) hastalarda, 15 gün boyunca günde 200 mg flukonazol alınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı (EAA) değerlerinde% 20’lik anlamlı bir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz geçişli ikinci çalışmada HIV ile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. iki durumda 21 gün ara ile, hastalar 7 gün boyunca, ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya da flukonazol almaksızın her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır.
Flukonazol ile birlikte kullanımda zidovudinin Cmax ve eğri altı alanı (EAA) değerlerini sırasıyla % 84 ve % 74 artmıştır. oral zidovudin klerensindeki yaklaşık % 45’lik azalma nedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonlarln oluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.
Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir. Diğer ilaçlarla ilaç ilaç etkileşim çalışmalarının yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda FLUZAMED kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
FLUZAMED gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapllan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. FLUZAMED gerekli o lmad lkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. İlk Üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün < 200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyen hiçbir etki göstermemiştir.
Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir. Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler bildirilmiştir. Bu etkiler ile
flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir.
Hayvanlarda fttal yan etkiler, yalnızca maternal toksisiteye yol açan yüksek doz düzeylerinde görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Advers fetal etkiler, hayvanlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili yüksek doz dijzeylerinde görülmüştür. 5 veya l0 mg/kg’de
hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25,50 mg/kg ve üzeri doz|arda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı)
ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonuyla tutarlıdır ve gebelik, organo genez ve doğum sırasında östrojen
azalmasının bilinen etkilerinin sonucu olabilir. Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici ve beklenen faydanın fetüse muhtemel riskden daha ağır bastığı fungal enfeksiyonlar dışında hamilelikte kullanımdan kaçınmalıdır. Birkaç vaka raporu, hamileliğinin ilk üç trimesterinin tamamında veya çoğu bölümünde yüksek dozda flukonazol (400-800 mglgün) alan annelerin bebeklerinde belirgin ve seyrek doğum kusurları tanımlamıştır. Bu bebeklerde görülen özellikler brakisefali, anormal beniz, anormal kalvarial gelişme, yarık damak, femoral eğrilik, ince kaburgalar ve uzun kemikler, artrogripozis ve konjenital kalp hastalığıdır.
Laktasyon dönemi
Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı önerilmemektedir.
Üreme toksisitesi
5 veya 10 mglkg doz|arda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, fatal anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin faz|a sayıda olması, renal pelvis dilatasyonu) ve kemikleşmede gecikme meydana gelmiştir. 80-320 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) doz aralığında, sıçanlarda embriyoletalite artmış ve girintili çıkıntılı kaburga kemikleri, yarık damak ve anormal kranio-fasial kemikleşmeler gibi ftital anomalilerde artış gözlenmiştir. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonu ile ilişkilidir. Ayrıca azalmış östrojen düzeylerinin, gebelik, organogenez ve doğum üzerine bilinen etkilerinin sonucu olabilir.
Fertilitede bozukluk
20 mgkg oral yoldan flukonazol uygulanmasl sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmişse de, oral 5,l0 veya 20 mglkğgün dozlar veya parentera| 5,25 veya 75 mg/kg/gün dozlar uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Sıçanlarda 5, 20 ve 40 mg/kg dozlarda yapılan intravenöz perinatal bir çalışmada 20 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 5-15 misli) ve 40 mg/kg doz|arda birkaç vakada distozi ve doğum süresinde uzama görülmüştür. Bu etkiler 5 mg/kg dozda görülmemiştir. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğınuş yavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrasl sağkalımdaki azalma ile kendini göstermiştir. Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanan kadınlarda gözlenmemiştir.
Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.
İSTENMEYEN ETKİLER:
Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir. Bazı hastalarda, özellikle AiDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Seyrek :Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Seyrek :Anaflaksi (anj ioödem , yizde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Seyrek :Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın olmayan :Uykusuzluk, uykululuk hali
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın :Baş ağrısı
Yaygın olmayan :Nöbetler, sersemlik, parestezi ,tat bozukluğu
Seyrek :Titreme
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Yaygın olmayan :Vertigo
Kardiyak bozuklukları
Seyrek :QT uzaması, torsade de pointes
Gastrointestinal bozukluklar
Yaygın :Karın ağlsı, diyare, bulantı ve kusma
Yaygın olmayan :Dispepsi, gazve ağız kuruluğu.
Hepato-bilier bozukluklar
Yaygın :Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış’
kan alkalin fosfatazda artış
Yaygın olmayan :Kolestaz, sarılık, bilirubinde artlş
Seyrek : Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygın :Döküntü
Yaygın olmayan :Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu
Seyrek :Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç
dökülmesi
Kas_iskelet bozukluklar, bag doku ve kemik bozuklukları
Yaygın olmayan :Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Yaygın olmayan :Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş
Pediyatrik hastalar: Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.
Doz aşımı ve tedavisi
Flukonazol ile ilgili doz aşıml vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranış göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat içinde eski haline dönmüştür. Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.
Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansl p|azma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.
FARMAKOLOJIK OZELLIKLER
Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup : Triazol türevleri
ATC kodu: J02AC
Flukonazol,triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür. Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.) ve anestezi uygulanmış (IV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventriküler kan basıncında ve kalp atışında artış meydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalık atomatazında yüksek konsantrasyonlarda inhibisyon gözlenmiştir. oral veya intravenöz yolla uygulanan flukonazol, hayvanlardaki çeşitli fungal enfeksiyon
modellerinde aktiftir. Aktivitesi fırsatçı mikozlarda gösterilmiştir ki, bunlar arasında immün sistemi yetersiz hayvanlarda sistemik kandidiyaz; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Cryptococcus neoformans’ a bağlı enfeksiyonlar; Microsporum ve Trichophyton türlerine baglı enfeksiyonlar bulunmaktadır. Flukonazolun bunlardan başka endemik mikoz hayvan modellerinde de aktivitesi gösterilmiştir, bunlar arasında Blastomyces dermatitides; intrakraniyal enfeksiyonlar dahil Coccidioides immitis; ve hem normal hem de immünosupresif hayvan|arda His toplasma capsulatum enfeksiyonları vardır.
Candida albicans’dan başka, genelde kalıtsal olarak flukonazole duyarlı olmayan diğer Candida türleri (örneğin Candida hasei) ile meydana gelen süperenfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavi gerektirebilir. Flukonazol, fungal sitokrom P-450’ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolun erkeklerde p|azma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarını etkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolun, sağlıklı erkek gönüllülerde
endojen steroid seviyelerinde Veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur.
Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolun 50 mg’hk tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.
Baş tineasında flukonazol etkililiği, griseofulvin ile flukonazolün karşılaştırıldığı, toplam 878
hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6 mg/kg/gnn dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca l l mg/kğgün dozunda uygulanan griseofulvine üstün değildir. Tüm tedavi gruplarında, 6. haftada genel başarı oranl düşüktür (6 haftada flukonazol: %I8.3 ; 3 haftada flukonazol: %14.7; griseofulvin: %17.7). Bu bulgular, tedavi olmadan baş tineasının doğal hikayesiyle tutarlı değildir.
Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyi (ve sistemik bioyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90’ından yüksektir. oral absorbsiyonu gıda ile birlikte alınmasından etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyi, uygulamadan 0.5-l.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonları dozla oruntılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. ilk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.
Dağılım:
Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (% 11 – 12). Flukonazol, incelenen tüm vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)’daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinin takriben 80’idir. Flukonazol, strafum corneum, epidermis – dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum’da birikir. Günde bir kez 50 mg’ lık doz|a,l2 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g, olmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g’dır. Haftada bir kez 150 mg’ lık dozla, flukonazolun stratum comeum’daki konsantrasyonu 7. günde 23.4 mikrogıam/g olmuştur ve 2′ dozdan 7 gün sonra hala7.l mikrogram/g’dır. Haftada bir kez,l50 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogramlg ve l.8 mikrogram/g olmuştur; ve tedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.
Bivotransformasyıon:
Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştlr.
Eliminasyıon:
Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık %80′ i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır. Uzun plazma eliminasyon yarl ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyazis tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerinin esasml teşkil eder. Bir çalışmada l00 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızdatutularak ve alkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük Ve p|azma konsantrasyonları karşılaştırılmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakika sonra süspansiyon için flukonazolün maksimum tükürük konsantrasyonu, kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimum
tükürük konsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur.4 saat kadar sonra ölçülen tükürük konsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96) süspansiyon için, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. iki formülasyonun tükürükten eliminasyonu Veya plazma
farmakokinetik parametreleri arasında anlamlı bir fark yoktu.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Mevcut değil.
Çocuklarda farmakokinetik:
Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;
Çalışılan
yaş grubu Doz mg/kg yarı ömür (saat) EAA(mcg.saat/ml)
11 gün-11 ay Tek doz – IV 3mg/kg 23 110.1
9 ay-13 yaş Tek doz – Oral 2me/kg 25.0 94.7
9 ay-13 yaş Tek doz – Oral 8 mg/kg 19.5 362.5
5 yaş-15 yaş çok doz – iv 2 mg/kg 17.4 67.4
5 yaş-15 yaş çok doz – iv 4 mg/kg 15.2 139.1
5 yaş-15 yaş çok doz – iv 8 mg/kg 17.6 196.7
Ortalama 7 yaş çok doz – oral 3 mg/kg 15.5 41.6
Premature yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta ) intravenöz flukonazol, 6 mg/kg dozda, premafure yenidoğanlar yoğun bakım ünitesindeyken, her üç günde bir, maksimum beş gün süreyle verilmiştir. ortalama yarı ömür l.giin 74 saat (44-185 aralığında) olup, zamanla azalarak 7.günde ortalama 53 saate ( 30-131 aralığında) ve 13.günde 47 saate (27-68 aralığında) düşmüştür.
Eğri altındaki alan 1. gün 271 mcg.saat/ml olup ( 173-385 aralığında), 7.günde artarak ortalama 490 mcg.saat/ml olmuştur (292-734 aralığında) ve 13.günde azalarak ortalama 360 mcg.saat/ml (167 – 566 aralığında) olmuştur.
Dağılım hacmi l .gün 1183 ml/kg ( 1070 – 1470 aralığında) olup, zamanla artarak 7.gün ortalama 1184 ml/kg (510 – 2730 aralığında) ve 13.günde 1328 ml/kg (1040-1680 aralığında) olmuştur.
Yaşlılarda Farmakokinetik:
22 katılımcıyla yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş Ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan l0′ u aynı zamanda diüretik de kullanmaktaydı. Cmax değeri 1.54 mikrogram/ml olup, C-max’a uygulamadan 1.3 saat sonıa erişilmiştir. ortalama EAA 76’4 + 20.3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yarı ömr:ü 46.2 saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilen karşllaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve Cmax değerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensi (74 mlldak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat’ o/o22) ve tahmin edilen flukonazol renal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir. Her katılımcının terminal eliminasyon yarl ömrüne karşı, kreatinin klerensini gösteren bir grafikle, sağlıklı katılımcı ve değişik seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi esisi karşılaştırıldığnda,22 katılımcınln 2|’ inin tahmini yarı ömür-kreatinin klerensi eğrisi o/o95 güven sınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılarda görülen farmakokinetik parametre değerlerinin sağlıklı genç erkek gönüllülere göre yüksek olmasının, yaşlılarda beklenen, böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya bağlı olduğunu belirten hipotezle uyumludur.
Klinik öncesi güvenlilik verileri
Karsinojenez
Flukonazol 24 ay boyunca 2’5,5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) doz|arda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.
Mutajenez
Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın, S.typhimurium’a ait 4 suşta ve fare lenfoma L5l78Y sisteminde yapılan mutajenite testlerinde, negatif sonuç vermiştir. in vivo (flukonazolün oral uygulanmasını takiben sıçangillerin kemik iliği hücreleri) ve in vitro (l000 mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar kromozomal mutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.
Yardımcı maddeler: Lakloz monohidrat, Mikrokristalin selüloz tip l02, Magnezyum stearat, Sodyum lauril sülfat, Siyah demir oksit (EI72), Titanyum dioksit (El 7l), San demir oksit (E172), Jelatin
RUHSAT SAHİBİ ve üretici:
World Medicine İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş..
Evren Mah. Cami Yolu Cad. No:50, P.K.:34212,
Güneşli, Bağcılar, istanbul
Tel: +90 212 474 70 50
Faks: +90 212 474 09 0l
Ayrıca dex forte ilacı hakkında bilgi edinebilirsiniz..